FAGOSİTOZ: Etkenin yok edilmesi çabası

Eski Yunancadaki “phagos” yemek-yutmak anlamına gelir. Fagositoz bir fagositin solid partikülleri (zarar gören hücreler/dokular, canlı etkenler) reseptörleriyle yakalayıp yutması ve sitoplazmasında oluşturduğu fagosom adı verilen boşluğa hapsederek eritme (sindirme) çabasıdır. Fagosite ettikleri başlıca solid cisimler canlı etkenler, ölü hücre ve doku kalıntıları, suda erimeyen mineraller ve metal tuzları, yabancı cisimler, vb oluşumlardır.

Fagositoz yapabilen hücreler “fagosit” olarak nitelenir. Nötrofil polimorflar, kandaki monositler ve doku makrofajları (karaciğer Kuppfer hücreleri, akciğer alveol hücreleri, histiositler ve epiteloid hücreler, beyin ve m.spinalisteki mikroglial hücreler, osteoklastik hücreler, dalakta sinüzoidal hücreler) önemli fagositlerdir.

Fagositoz için gerekli enerji dokuda glikojen ve lipid meta­bolizmasının artmasıyla sağlanır. Iod acetate, sodium fluoride veya influenza virüsü glukolizi inhibe eder ve fagositozu durdurur.

Fagositoz olgusu 2 tipe ayrılabilir:

(i) İmmun fagositoz: antijenik nitelikleri olan uyaranlara karşı T-lenfositlerince aktive edilen makrofajların ya da opsoninlerin etkin olduğu fagositoz türüdür. Opsonizasyon immun fagositozun önemli ögelerinden biridir.

(ii) Non-immun fagositoz: toz partikülleri gibi antijenik nitelik taşımayan partiküllerin fagositozudur (akciğer alveol hücrelerinin toz partiküllerini fagosite etmeleri).

Kandan gelen globulin fraksiyonu içindeki antikorlar fagositozu kolay­laştırır. Güçlü toksinleri olan bazı bakteriler lökositleri felce uğratır. Antitok­sinler bu toksinleri nötralize eder ve fagositozu mümkün kılar. Opsoninler bakterilerin yüzeyini değiştirerek fagositoza uygun duruma getirir. Hastaya verilen uygun antibiyotikler bakterileri öldürerek ya da çoğalmalarını durdurarak fagosite edilmelerini kolaylaştırır.

Fagositoz olgusunda çeşitli evreler vardır:

(1) Algılama: ilk aşamada fagositler yok edilmesi gereken partikülleri algılar. Bu işlevini yüzey reseptörleriyle yapar. Yüzeyi opsoninlerle kaplanmış olan partiküllerin algılanması daha da kolaydır. Bazı bakteriler fagositoza karşı savunma sistemi geliştirmişlerdir; bakteriyi kuşatan polisakkarid içerikli kılıf, özgün proteinler (protein A, protein M) ve peptidoglikan niteliğindeki maddeler opsonizasyonu önleyerek ya da bakterinin antijenik yapısını saklayarak fagositozunu güçleştirir.

(2) Yutma: algılanan partikül fagositten uzanan psödopodlarla kuşatılır. Dört bir yanından kuşatılan partikül “fagozom” adı verilen vakuol içine hapsedilir.

(3) Sindirme: yutulan partikülleri içeren fagozomlar lizozom vakuolleriyle birleşir; yeni oluşan bu birime “fagolizozom” adı verilir. Fagolizozomlar içindeki hidrolitik enzimler yutulmuş partikülleri sindirmeye başlar. Bazı bakteriler sindirilmeye karşı savunma sistemi geliştirmiştir: ya kendilerini yutan fagositi öldürürler ya da enzim üretimini inhibe ederler. Öte yandan, fagosite edilen partikülleri eriten (özellikle nötrofil kökenli) yıkıcı enzimler, organizmanın kendisine de zararlı olabilir; aşırı nötrofil degranülasyonu sonucu yerel doku erimeleri ve parenkim kayıpları görülebilmektedir.

FAGOSİTOZU ETKİLEYEN FAKTÖRLER

Opsoninler: bakteri yüzeylerine yapışarak onların lökositler tarafından algılanmasını kolaylaştıran moleküllerdir. Yapıştıkları bakterinin yüzeyindeki elektrik yükünü değiştirirler, böylece lökositler tarafından algılanarak fagosite edilmesini sağlarlar. Bu olguya “opsonizasyon” denir.  IgG ve C3b en önemli opsoninlerdir; IgM ile C4b molekülleri de yerine göre opsonizasyon yapabilir.

Antijen sunma: yangı sürecine katılan hücrelerin bir bölümü antijen niteliğindeki molekülleri algılar ve immun sisteme (özellikle T-lenfositlerine) sunar. Bu hücreleri başlıcaları monositler, doku makrofajları (mikroglia, Kupffer hücreleri, osteoklastlar), dendritik hücreler (lenf düğümlerindeki dnedritik hücreler, derideki Langerhans hücreleri), B lenfositleri.

 

Canlı etkenlerin ortadan kaldırılması

Fagositler (nötrofiller ve makrofajlar) canlı etkenleri ortadan kaldırma işlevlerini iki biçimde gerçekleştirirler:

(1) Oksidatif yol: bakteriler, oksijen radikalleri aracılığıyla etkisizleştirilir; en etkin olan yoldur. Bu maddelerin başlıcaları şunlardır:

  • Superoksid anyonları (O2-): bakterisid/sitotoksik etkilidir.

  • Hidrojen peroksid (H2O2): bir yandan canlı etkenleri parçalarken öte yandan başkaca oksidan maddelerin oluşumuna yardım eder.

  • Hipokloröz asid (HOCl): H2O2-myeloperoksidaze-halojen (klor) sistemiyle ortaya çıkan HOCl, bakterilerin parçalanmasında oldukça etkindir, bazı proteaze türü enzimlerin aktivasyonuna da yardımcı olur.

  • Hidroksil radikalleri (- OH): H2O2’in Haber-Weiss reaksiyonuyla indirgenmesi sonucunda ya da Fenton reaksiyonu ile oluşurlar. Canlı etkenlerin parçalanmasında oldukça aktif bir serbest radikal türüdür.

(2) Non-oksidatif yol: sitoplazma granüllerindeki kimyasal ürünlerin etkisiyle oluşan sindirmedir. Non-oksidatif maddelerin çoğu fagositlerin sitoplazma granüllerinde bulunan lizozomal asid hidrolazlar ve bakterisid etkisi olan özgün proteinlerdir.

  • Lizozomal hidrolazlar: sülfat, fosfat, vb içeren lizozomlar nötrofillerin sitoplazma granüllerindeki hidrolazların başlıcalarıdır. Vücut sıvılarında (tükürük, gözyaşı, vd), nötrofillerin granüllerinde ve makrofajlarda bulunan bakterisid etkili bir enzimdir (lizozomal enzimleri bulan Alexander Fleming bu maddeyi “gözyaşı antiseptiği” olarak tanımlanmıştır). Özellikle gram-pozitif bakterilerin membranlarında bulunan peptidoglikanları kolaylıkla parçalar. Gram-negatif bakteriler lizozimlere dirençlidir.

  • Bakterisid/permeabilite arttıran protein [Bactericidal/permeability-increasing protein (BPI)]: nötrofil polimorfların sitoplazma granüllerinin bir bölümünde bulunan ve gram-negatif bakterilerin ortadan kaldırılmasında etkin olan katyonik bir proteindir. Gram-negatif bakterinin membranında delikler açarak öteki etkin maddelerin mikroorganizmayı ortadan kaldırmasını kolaylaştırır. Gram-pozitif bakterilere karşı etkisizidir.

  • Defensinler: nötrofillerin ve makrofajların sitoplazma granüllerinde bulunan canlı etkenlerin ortadan kaldırılmasında etkin olan katyonik proteinlerdir. Etki spektrumları oldukça geniştir; gram-negatif ve gram-pozitif bakterileri, mantarları ve bazı virüsleri ortadan kaldırabilirler. Ölen ya da zarar gören fagositlerden ekstrasellüler ortama çıkan defensinler canlı fagositlere kemotaktik etki gösterirler.

  • Lactoferrin: nötrofil polimorf granüllerinde bulunur. Ortamda bulunan demir iyonlarını kendisine bağlayarak bakterilerin yararlanmasını engeller. Ayrıca hidroksil iyonlarının oluşumun hızlandırarak oksidatif sisteme yardımcı olur.

  • Eozinofillerin bakterisid proteinleri: eozinofillerin sitoplazma granüllerinde bulunan major basic protein (MBP)” ve eozinofilik katyonik protein başlıcalarıdır. Bakterilerden çok parazitlere etkilidirler.

  • Proteinaze’ler (PDF): nötrofil polimorfların sitoplazma granüllerinde bulunan protein komplekslerini parçalama yetisi olan enzimlerdir. Kemotaktik maddeler aracılığıyla alarm sinyallerini alan nötrofiller yangı bölgesine ulaşmak için damar lümeninden çıkmak ve doku aralıklarında ilerlemek zorundadır. Bu eylemine engel olan bazal membranları ve ekstrasellüler matriks (ECM) niteliğindeki yapıları parçalayarak kendilerine yol açar. Proteinaze türü enzimler nötrofillerin yanısıra eozinofiller, bazofiller, mast hücreleri, monositler, endotel hücreleri ve bazı lenfositler tarafından da üretilebilmektedir. Proteinazeler protein yapısındaki hemen her şeyi parçalar; yangıda ortaya çıkan ölü hücreleri, bakteri ve matriks proteini artıklarını, canlı etkenleri, plazma proteinlerini (kompleman, immun globulinler, fibrin), matriks elemanlarını (kollagen, elastin, fibronektin, vd), lenfositleri ve trombositleri eritir.