Temel Patoloji

Hücrelerin Tepkisel Davranışları

Canlılar, yaşamlarını streslerle dolu bir kozmos içinde sürdürürler. Spermlerin ovülasyon stresiyle başlayan koşuşturma, hücrelerin geometrik çoğalması ve iş bölümü yapma çabasıyla sürer.
 

Bu çabaların yoğunlaştığı intrauterin dönemde kimi intrinsik (içsel) etkilerle ortaya çıkan ve çoğu genetik nitelikteki bozukluklar abortus (düşük) olgusuyla sonuçlanır. Bu bir tür “doğal seleksiyon”dur; zihinsel olarak savunmasız ve fiziksel olarak güçsüz bireylerin varolmalarını engeller.
 

Sağlıklı doğan canlıların tek amaçları vardır: soylarının varlığını sürdürmek. Bu amacın en kestirme yolu ise “üremek”tir. Amaçlarını 2 önemli faktör yönlendirir: genler ve hormonlar.
Üremek için, önce kendi varlığı sağlıklı biçimde sürdürmesi içgüdüsü öne çıkar. Bunu sağlayabilmenin ilk koşulu “beslenmek”tir.  İkinci koşul ise çevreye ve içine bulundu koşullara uyumdur.

 

Hücrelerin (canlıların) yaşamlarını sürdürebilmesi, çevreye ve içine bulundu koşullara uyumuyla olanaklıdır. Uyum sağlayabilmek evrim olgusuyla gerçekleşir. Isı değişiklikleri, ortamdaki oksijen düzeyi, güneş ışınlarının yoğunluğu, beslenme kaynakları gibi koşullara en iyi uyumu sağlayan canlı türü insandır.

Hücreler, iç ve dış dinamiklerini etkileyen olumsuz etkilerle (aşırı düzeyde stresler) karşılaştıklarında bu yeni duruma bir tepki verirler. İlk tepki, bu yeni duruma karşı uyum sağlayarak yaşamlarını sürdürmeye çabasıdır (adaptasyon).

 

Hücreler ve Homeostazis

Çevre ile ilişkiler çok önemlidir. Canlıların yaşamlarını sürdürebilmesi çevreye ve içinde bulundukları koşullara uyumuyla olanaklıdır. Uyum sağlayabilmek evrim olgusuyla gerçekleşir.

Çevre çeşitli streslerle yüklüdür. Canlı organizma iç dengelerini ve bütünlüğünü korumak için biyokimyasal nitelikli bir dizi tepki gösterir. Amaç dengeleri korumaktır (homeostazis).

Canlı organizmadaki homeostazisi bozan çok sayıda faktör vardır: ısı değişiklikleri, açlık, susuzluk, korkular, vd.

Günlük yaşantımızda çok sık rastladığımız streslerden biri olan ortam ısının artması(hipertermi) olgusunu örneklersek:  

Hücreleri bilirsiniz; yaşayabilmek için önce enerji üretmek zorundadırlar, sonra da çevreyle ilişkilerini düzenlemek. Bu işlevler için en önemli komponent “hücre (zarı) membranı”dır.

Hücre zarını anımsamak gerekirse:

  • Hücre içi iyon dengesinin sağlanması,

  • Hücreye giren ve hücreden çıkan kimyasalların düzenlenmesi,

  • Hücre içi olaylardaki düzenin korunması,

  • Çevrede gelişen değişiklikleri algılayarak iç dengenin yeni koşullara uyumlu olması çabası.

 

Hücre membranı, sitoplazma (plazma) ve çekirdek bir bütünü oluştururken yaşayabilmek için çevreye uyumlu ve streslere dayanıklı olmak zorundadır.

Dünyanın oluşumundan günümüze dek gelebilmiş canlılara baktığımızda çevresel koşullara uyum sağlayabilenleri görürüz. Ötekilerin çoğu fosildir.

Parenkim hücreleri, çevrelerinde gelişen koşullara (ısı değişiklikleri, oksijen düzeyi, beslenme) uyum sağlama çabası gösterirken işlevsel açıdan da özgünleşirler. Örneğin karaciğer hücreleri enerji veren maddeleri işler ve depolar.

Bir de bağ ve destek dokusu var; parenkim hücrelerinin ve hücre gruplarının birbirleriyle ve organizmayla bağlantılarını sağlar. Bağ ve destek dokusunun hücrelerine “stromal hücreler”, oluşturdukları birlikteliğe “stroma” adı verilir.

Canlılarda izlediğimiz hastalıklar, hücrelerde/organlarda/s istemlerde biyokimyasal, yapısal ve işlevsel değişikliklere neden olan çeşitli zararlı etkenlerin parenkimal ve stromal hücreleri etkilemesinin sonucudur. Organlar hücrelerden oluşur.

Yukarıda dikkatinizi çeken ince bir ayrıntı var…” parenkimal hücreler”. Ne biçim hücredir bunlar? Belirli bir işlev için evrimleşmiş özgün hücrelerdir. Örneğin; karaciğer epitel hücreleri…başlıcaları yağ-şeker-protein metabolizması, safra üretimi gibi özgün işlevleri vardır. Salgı bezlerinin parenkimleri farklı enzimler ve hormonlar üreten farklı hücrelerden oluşur. Kalp kası, bağırsak epiteli, nöronlar ve daha birçokları.

Çevresel streslere dayanabilmek için geçirilen evrimler sonrasında farklılaşan hücrelerin farklı işlevleri olduğu izleriz; nöronlar iletişimi ve hareket tepkilerini, kalp kası pompalama yeteneğini, bağırsak epitel hücreleri besinlerin emilmesini, bağışıklık sistemi hücreleri canlı etkenlerle savaşmayı, karaciğer epitel hücreleri enerji depolamayı öğrenmiş parenkimal hücrelerdir.

Tüm bu hücreler çevresel bir stresle karşılaştıklarında yüzyıllardır edindikleri ve genlerinde sakladıkları bilgilerden yararlanarak canlı kalmaya çabalarlar: önce uyum gösterirler, uyum yetersiz kalırsa patoloji başlar.

Streslerin çoğu çevreden gelir (ekzojen). Kimi stresler ise canlı organizmanın kendisinden kökenlidir (endojen).
Canlı bir organizmaya yönelik her türden zararlı etkiye (stres) karşı gösterilen tepkilerden biri metabolik nitelik taşır; buna “ heat-shock(ısı-şoku)” tepkisi adı verilir. 

 

Bu tür tepkilerin saptandığı ilk deneylerde, ortam ısısının yükselmesiyle birlikte olağan protein sentezinde azalma, buna karşın özgün bir protein sentezinde artış izlenmiştir; deneyde “ısı” değişikliği ön planda olduğu için üretimi artan özgün proteine “heat-shock protein (HSP)”  adı verilmiştir.  HSP’ler atom ağırlıklarına göre gruplandırılırlar;  “ubiquitin” en küçük HSP’dir. HSP türü özgün proteinlerin en önemli işlevi, hücrelerin olağan işlevlerini durdurarak karşılaştıkları strese direnç göstermelerini sağlama çabasıdır.  Normal koşullarda, intrasellüler protein sentezini denetlerler. 
 

İskemi, açlık, susuzluk, infeksiyon ve yangı, vücut ısısında artma (ateş, ekzersiz, ultraviole), kimyasal maddeler (alkol, arsenik, vb), insanlardaki “heat-shock protein (HSP)”  üretimini tetikleyen başlıca nedenlerdir.

Örnek; haltercilerdeki ağırlık kaldırma stresinden zarar gören hücrelerin onarımı ve strese dayanıklılığı arttırmak için yoğun protein (myoglobulin) sentezi.

HSP’ler ve etkileri (örnekler):

  • HSP’lerin tümü (hücre proteinlerinde etkili):

Protein sentezinin düzenlenmesi

Yaralanan hücrenin onarılması

  • Ubiquitin (tüm hücrelerde etkili):

Gereksiz proteinlerin yıkımını kolaylaştırma

İntrasellüler proteinlerin yerleşimini düzenleme

  • Chaperonin (hücre organellerinde ve membranında etkili):

Protein sentezinin düzenlenmesi

Membran geçirgenliğinin denetlenmesi

  • HSP 90, 84, 70, 27, 20 a-B crystallin (kardiyovasküler sistemde etkili):

Kalp kasının iskemiden korunması

Kalp ve damar kaslarının kontraksiyonu

Damarların gevşemesi (vazodilatasyon)

Trombositlerin kümeleşmesi

  • HSP 70 (bağışıklık sisteminde etkili):

Antijenlere yapışarak algılanmasını kolaylaştırır (opsonizasyon)

  • HSP 72 (İskelet kasında etkili):

Fiziksel ekzersizle zarar gören hücrelerin onarımı

  • HSP 90 (kanserlere etkili):

Adjuvan etki

Uyum (adaptasyon) davranışı çevresel dinamikler değiştiğinde tüm hücrelerde izlenir: HSP üretiminin yanı sıra yeni koşullara göre iyon kanalları açılması/kapanması, zararlı kimyasal maddelerin etkisizleştirilmesi, yağ ve glikojen depolarının mobilize olması, hücre içi değişimler “uyum” çabalarının başlıcalarıdır. 
 

İlk tepkiler moleküler düzeydedir; HSP’ler  (ve proteazomlar) etkilenen hücreleri, organı ve tüm organizmayı korumaya çabalar.
 

Stresin güçlü ve/veya sürekli olduğu koşullarda devreye atrofi, hipertrofi, hiperplazi, metaplazi, displazi, vb temel uyum mekanizmaları girer.  Etki eşiği uyum sağlayabilme gücünü aşarsa “akut zarar” olgusu gelişir; önceleri  “dejenerasyon”, güçlü ya da sürekli etkilenmelerde ise  “nekroz” izlenir. Uyumun yetersiz ya da başarısız olduğu durumlarda hücrenin ölümüne dek gidebilen sonuçlar, ölen hücrelere/dokulara karşı gösterilen tepkiler, kayıpların giderilmesi için gösterilen çabalar...ve tüm bu olumsuzlukların yoğunlaştığı ortamlarda beliren yeni olumsuzluklar. İşte, patolojinin çalışma alanı.

Tüm ayrıntılar önümüzdeki bölümlerde...