Temel Patoloji

Hücre Zedelenmesi

Nedenler

Canlı organizmayı oluşturan hücrelerin normal işlevlerini yapabilmeleri, fizyolojik gereksinmelerinin yeterince karşılanması ile yapısal ve metabolik dengelerinin bozulmamasını gerektirir. İçsel ve çevresel tüm dengelerin yerinde olduğu bu dingin duruma “homeostazis” nitelemesi yapılır.

Dengelerden birinde bile oluşabilecek aksama homeostazisi bozar. Canlı organizma, homeostazis durumunu bozan tüm etkilerden ya uyum sağlar ya onlarla savaşarak yok etmeye çabalar ya da kaçar.

Ilımlı streslerle karşılaşan hücreler bu tür bir uyarana karşı işlevsel niteliklerini değiştirerek tepki gösterirler. Kendilerine zarar verebilecek düzeydeki streslerle karşılaştıklarında verecekleri tepkiler, zedelenmenin kimi niteliklerine göre farklılıklar gösterir.

 

Hücresel patolojide değişmeyen kuram: Omnis cellula e cellula: tüm hücrelerin anası hücrelerdir)

Temeli 19. yüzyılda Dr. Rudolph Virchow tarafından atılan Modern Patoloji’nin eşsiz kuramı: Hücresel disfonksiyon - Organ disfonksiyonu - Hastalık belirtileri.

Bu kurama göre, hücre zedelenmesinin gücünü belirleyen değişkenler şunlardır:

  • 1. Etkene özgü değişkenler  

Etkenin türü

Etki süresi

Etkenin gücü

  • 2. Hücreye özgü değişkenler 

Hücrenin türü

Hücrenin içinde bulunduğu evre

Hücrenin uyum yeteneği

HÜCRE ZEDELENMESİNİN NEDENLERİ (etyoloji)

Hücrelere zarar veren etkenler -ne türden olursa olsun- önce hücrelerin işlevlerini daha sonra da morfolojik yapılarını bozarak hastalıklara yol açarlar.

Kimi olgularda etyolojik faktörleri ve patogenez sürecini bilemeyiz; bu tür hastalıklara “primer” ya da “idiopatik” nitelemesi yapılır.

• Oksijen yoksunluğu sendromları (hipoksi, iskemi)

Oksijen yoksunluğunun hücrelerdeki ilk etkisi aerobik işlevlerin bozulması sonucu ATP (adenosine triphosphate) üretiminin aksamasıdır. Özellikle oksijensizlik durumunun tam olduğu olgularda hücre ölümü genellikle kaçınılmazdır. Örnekler;

(i) İskemi: hücrelerin, yerel dolaşım bozukluğu nedeniyle ortaya çıkan oksijensizliği

(ii) Dolaşım ve/veya solunum sistemi yetmezliği kökenli oksijen açlığı: hücrelerin oksijenlenmesinde genel yetersizlik

(iii) Eritrosit kökenli oksijen açlığı: eritrositlerin oksijen taşıma kapasitesinin azalması/yitirilmesi (anemi, CO zehirlenmesi)

• Fiziksel nedenler: travmalar, mekanik yüklenmeler, ısı değişiklikleri (soğuk/sıcak etkisi), radyasyon, elektrik akımı.

• Kimyasal maddeler: tıbbi ilaçlar, zehirler, alkol, narkotik maddeler, tütün ürünleri, çevre kirlenmesi

• Canlı etkenler: bakteriler, virüsler, mantarlar, parazitler

• İmmunolojik reaksiyonlar: otoimmun hastalıklar, canlı etkenlere karşı gelişen immunolojik tepkiler, aşırıduyarlık tepkileri

• Genetik bozukluklar: kromozom etkilenmeleri, özgün gen mutasyonları

• Beslenme bozuklukları: protein-Kalori yetmezliği, vitamin eksiklikleri, dengesiz beslenme (obezite)

 

OKSİJEN YOKLUĞU SENDROMLARI: HİPOKSİ ve İSKEMİ: hücre zedelenmelerinin en önemli nedenleridir

Hipoksi: dokulara ulaşan kandaki oksijenin yetersiz olması sonucu gelişir. Yalnızca oksijen yetersizliği vardır; besleyici maddelerin gelişinde ve metabolizma artıklarının temizlenmesinde sorun yoktur.

İskemi: yerel dolaşım bozukluğuna bağlı anoksi (tam oksijensizlik) durumudur. Dokularda kan dolaşımı yoktur; tam oksijensizliğin yanı sıra besleyici maddeler de gelemez ve metabolizma artıkları temizlenemez.

Hipoksi/Hafif İskemi (reversibl bulgular): hipoksi/hafif iskemi genellikle dejenerasyon ya da fibrozis bulguları içerir.

  1. Önce oksidatif fosforilasyon düzeni bozulur, enerji sistemi ve mitokondrilerdeki ATP üretimini aksar.

  2. ATP eksikliğinin çok yönlü ve (başlangıçta) reversibl etkileri vardır: Na+/K+-ATPaze membran transportu bozukluğu: hücrelere sodyum girişi artar, potasyum çıkışı hızlanır. Ayrıca, hücrelere kalsiyum girişi yoğunlaşır. Sonuç: hidropik şişme

  3. Enerji metabolizması değişir. Hipoksiyle birlikte, aerobik metabolizmayla enerji üretimi gücünü yitirir, yerini anaerobik glikoliz alır

  4. Sonunda, hücrenin glikojen depoları hızla tükenir, intrasellüler laktik asid yığılmasıyla birlikte hücre sitoplazmasının pH’sı düşer

  5. Azalan protein sentezi ER’daki ribozomların çözülmesine neden olur.

  6. Oksijenlenme sorunu çözümlenirse hücre onarılır, normale döner (reversibl)

 

Güçlü/Uzun süreli İskemi (anoksi): İskemi/anoksi genellikle irreversibl bulgular içerir.

  1. ATP tükenmiştir ve özellikle mitokondri membranları işlevlerini tümüyle yitirmiştir. ATP’nin tükenmesiyle birlikte mitokondri membranlarındaki koruyucu mekanizma çalışamaz. Mitokondrilerdeki “Cytochrome c” grubu enzimler sitoplazma içine sızar, aktive olur ve apoptozisi tetikler

  2. Hücre membranlarındaki fosfolipidler anoksiden yoğun biçimde etkilenir

  3. Sitozolik kalsiyum artışı, hücre membranlarına zarar veren fosfolipaze enzimleri ile birlikte intrasellüler proteazeleri de aktive ederek membranların yanı sıra sitoskeletal elemanların da zarar görmesine neden olur

  4. Yetersiz ATP düzeyi nedeniyle membran fosfoliplerinin sentezi yapılamaz

  5. Fosfolipid yıkım ürünleri olan serbest yağ asidleri ve lizofosfolipidler hücre membranına toksik etki gösterirler (kısır döngü)

 

Özel  Durum: İskemi-Reperfüzyon ve Zararları

İskemik bir dokunun yeniden kanlanması ve oksijenlenmesi sırasında oluşan serbest oksijen radikalleri çeşitli zararlara neden olurlar;

Kan dolaşımının yeniden başladığı dokulardaki reversibl değişiklikler normale döner, ancak irreversibl zararların düzelmesi olanaksızdır.

İskeminin gücüne ve süresine göre değişen oranlarda hücre ölümlerine, reperfüzyona bağlı ölümler de eklenir.

Reperfüzyon zararlarının büyük bölümü, iskemik alana koşuşturan lökositlerdir

İki tür reperfüzyon olgusu klinik patolojide çok önemlidir;

(i)  Myokard infarktı (20 dakikayı aşan infarkt olgularında dolaşımın yeniden sağlanması reperfüzyon zararlarına yol açar)

(ii) Beyin infarktı (stroke)

Reperfüzyon etkisinin patogenezi

  • İskemik dokuların yeniden kanlanması (bölgeye lökositlerin yoğun ilgisi)

  • Lökositlerce ve endotel hücrelerince üretilen serbest radikaller ile sitokinlerin etkisi (zedelenen hücrelere kalsiyum akışı ve mitokondri zararları)

  • Hücre ölümleri

  • Kompleman sisteminin aktivasyonu (çok sayıda yeni lökosit kemotaksisi)

 

KİMYASAL MADDELERİN ve İLAÇLARIN NEDEN OLDUĞU ZARARLAR: kimyasal maddelerin etkileri 2 biçimde meydana gelir. Her iki yolun sonunda da lipidlerin peroksidasyonu ve güçlü membran zararları vardır;

(i) Direkt yol: kimyasal maddelerin kritik moleküllere bağlanması şeklinde ortaya çıkar (cıva klorür hücre membranlarındaki sülfidril gruplarına bağlanarak geçirgenliği arttırır).

(ii) İndirekt yol: biotransformasyon sonrası ortaya çıkan toksik metabolitlerin olumsuz etkileri görülür (karbon tetraklorür, asetaminofen). Toksik metabolitler membran proteinlerine ve lipidlerine bağlanırlar, serbest radikalleri oluşmasına neden olurlar.

 

BAŞKACA ZARARLI ETKİLER

Beslenme bozuklukları

Kötü beslenme ve Açlık: Uzun süreli hipoglisemiler beyinde hipoksi benzeri zararlar oluşturabilirler (Wernicke-Korsakoff sendromu).

GIS hastalıkları: Kronik diyareler çocuklardaki mental gelişmeyi olumsuz etkiler

Fiziksel nedenler

Sıcak (yanık)

Soğuk (donma)

Radyasyon (UV yanıkları)

Travma (kesi, yırtılma)

Canlı etkenler

Clostridia türü bakterilerin oluşturduğu fosfolipaze enzimleri hücre membranlarına zarar verir

Virüsler ve kimi riketsiyalar içinde çoğaldıkları hücreleri şişer ve bir süre sonra patlatırlar

İmmunolojik reaksiyonlar

Antikor kökenli immun zararlar (doku/organ reddi)

T-lenfosit kökenli immun zararlar (viral hepatit; aktive “killer” T-lenfositler, karaciğer hücrelerinin yüzeyinde algıladıkları virüs proteinlerine saldırarak kendi hücrelerini parçalarlar)