Temel Patoloji

 

Hücre

Zedelenmesi

Patogenez

Hücrelerin uyum sağlayamayacağı düzeydeki/nitelikteki akut streslerin bir bölümü “ölüm” olgusunu tetikler.

Akut olgulardaki irreversibl hücre zararlarının oluşması, zararlı uyarana uyum sağlayamayan hücrelerde önceleri dejeneratif değişikliklerle başlayan ve bir süre sonra yapısal ve işlevsel bozukluklara yol açarak ölümlerine neden olan bir süreçtir.

 

Hücre zedelenmesinin düzeyini belirleyen ilkeler

  1. Hücre zedelenmesinin düzeyi etkenin türüne, etki süresine ve gücüne bağlıdır.

  2. Hücre zedelenmesinin düzeyi etkilenen hücrenin türüne, içinde bulunduğu siklusun evresine, uyum sağlayabilme yetisine bağlıdır.

  3. Hücre zedelenmesinden etkilenen en duyarlı hücre komponentleri: hücre membranı, mitokondriler, endoplazmik retikulum ve genetik düzenektir.

 

Bir odaktan etkili olmaya başlayan zedelenme zincirleme olarak tüm hücreye yayılır. Morfolojik bulgular, önemli biyokimyasal zararlardan sonra saptanabilir.

 

İRREVERSİBL HÜCRE ZEDELENMELERİNİN NEDENLERİ

  • Hipoksi ve Serbest radikaller

  • Fiziksel etkenler

  • Kimyasal maddeler ve İlaçlar

  • Canlı etkenler

  • İmmunolojik reaksiyonlar

  • Genetik bozukluklar

  • Beslenme bozuklukları

 

HÜCRE ZEDELENMELERİNİN MEKANİZMASI

1. ATP eksikliği: mitokondrilerin aerobik respirasyon mekanizmasıyla düzenlenir. ATP eksikliği, hücre enerji sisteminin aksamasına ve hücrelerde zedelenmeye neden olur 

2. Mitokondri zararları: ATP eksikliği nedenli hücre enerji sisteminin aksaması mitokondrileri etkiler ve hücrenin ölümü dek gidebilen zedelenmelere yol açar

3. Kalsiyum yığılması: özellikle mitokondrilere giren kalsiyum apoptozisi tetikleyen enzimleri aktive eder

4. Serbest oksijen radikallerinin yığılması: hücre proteinlerinin, lipidlerinin ve nükleik asidlerinin yapısını bozarlar

5. Hücre membranlarında geçirgenlik artışı: hücre membranları, lizozomal membranlar ve mitokondri membranları etkilenir; sıvı-elektrolit homeostazisi bozulur

6. Zarar görmüş DNA ve kusurlu proteinler: gen sisteminin etkilenmesi apoptozisi tetikler

 

 

  • 1. ATP eksikliği

ATP sentezindeki azalmanın ve ATP eksikliğinin en önemli nedenleri iskemik ve toksik zararlar'dır.

ATP üretimi 2 yoldan gerçekleşir;

(i) Oksidatif fosforilasyon: mitokondrilerin oksijenli (aerobik) ortamda ATP üretmesidir

(ii) Glikoliz: oksijensiz (anaerobik) ortamda ATP üretilmesidir

ATP 2 açıdan çok önemlidir:

(i) Hücre membranının geçirgenliğini denetleyen sistemin aksamadan çalışması (özellikle Na+, K+, Ca++ homeostazisi)

(ii) Protein sentezi için gereken enerjinin üretilmesi

 

ATP’yi etkileyen süreçler

 

Hipoksi/Hafif iskemi (reversibl bulgular)

Oksidatif fosforilasyonda (oxidative phosphorylation) azalma

ATP üretiminin aksaması

Anaerobik glikoliz ve aşırı glikojen tüketimi

Yoğun laktik asid üretimi ve intrasellüler asidoz

Enerji üretiminin giderek azalması

Hücre membranında geçirgenlik artışı (sodyum pompası bozulması)

Sitoplazma içine sodyum ve su akması (sitoplazmada ve organellerde şişme)

Oksijenlenme sorunu çözümlenirse hücre onarılır, normale döner (reversibl)

 

Güçlü/Uzun süreli İskemi (irreversibl bulgular)

ATP tükenmiştir ve özellikle mitokondri membranları işlevlerini tümüyle yitirmiştir

ATP’nin tükenmesiyle birlikte mitokondri membranlarındaki koruyucu mekanizma çalışamaz (cytochrome c grubu enzimler aktive olabilir ve apoptozisi tetikler

Hücre membranlarındaki fosfolipidler yoğun biçimde etkilenir

Sitozolik kalsiyum artışı, hücre membranlarına zarar veren fosfolipaze enzimlerini aktive eder

Yetersiz ATP düzeyi nedeniyle membran fosfoliplerinin sentezi yapılamaz

Fosfolipid yıkım ürünleri olan serbest yağ asidleri ve lizofosfolipidler hücre membranına toksik etki gösterirler (kısır döngü)

Sitozolik kalsiyum artışı intrasellüler proteaze enzimlerini aktive eder

Sitoskeletal elemanların yıkımına ve hücre membranında çatlamalar neden olur

 

  • 2. Mitokondri Zararları 

Nedenler:

Hipoksi

Toksinler

Sitozolik Ca++ düzeyinde yükselme, serbest oksijen radikalleri, fosfolipidlerin yıkımı

Sonuçlar:

Mitokondrilerin membran geçirgenliğinde artma

Zarar gören mitokondrilerden sitoplazma içine cytochrome c enziminin sızması (apoptozisin tetiklenmesi)

 

  • 3. Kalsiyum yığılması ve kalsiyum homeostazisinde bozulma

Nedenler:

İskemi

Toksinler

Sonuçlar:

Dış ortamdan hücre içine Ca++ akımında artma ve organellerdeki kalsiyumun sitoplazmaya kaçması

Sitozolik kalsiyum düzeyinin yükselmesiyle birlikte fosfolipaze (phospholipase) grubu enzimlerin aktive olması, hücre membranındaki fosfolipidleri parçalaması

Proteaze grubu enzimlerin aktivasyonuyla birlikte hücre membranı ve sitoskeletal proteinlerin yıkımında hızlanma

ATPaze grubu enzimlerin belirmesiyle, yetersiz olan ATP’nin de parçalanması

Endonükleaze grubu enzimlerin çekirdek kromatinine zarar vermeleri

 

  • 4. Oksidatif stresler (serbest oksijen radikalleri) ve etkileri

Serbest radikaller dış yörüngelerindeki “unpaired” elektronlar nedeniyle oldukça aktif ancak çabuk bozulan (stabil olmayan) moleküllerdir

Zararlar:

Lipidlerde peroksidasyon ile bağlantıların ve zincirlerin bozulmasına neden olurlar

Proteinlerin peptid bağlarını parçalarlar

Nükleik asidleri etkileyerek tek sarmalları bozarlar

Çok çeşitli serbest radikal türü olmasına karşın, O2-kökenli serbest radikaller (reactive oxygen species; ROS) en çarpıcı grubu oluşturur

En önemli serbest radikaller;

Süperoksid anyonu (superoxide anion; O2•− ): fazladan 1 adet elektron içerir,

Hidrojen peroksid (hydrogen peroxide; H2O2): 2 adet elektron fazlası vardır

Hidroksil iyonları (hydroxyl ions; OH): fazladan 3 adet elektron içerirler,

Peroksinitrat iyonu (peroxynitrate ion; ONOO-): nitrik oksid [NO] ve O2•−tepkimesiyle oluşur.

 

Serbest radikallerin oluşmasında etkin faktörler:

Normal metabolizma (solunumla alınan oksijenin kullanılması sırasında)

Radyasyon (ultraviole ve x-ışınları)

Kimyasal maddelerin ve ilaçların yıkımı (acetaminophen)

Lökositlerin serbest radikal üretimi

Katalizör metaller (demir, bakır)

Nitrik oksid (NO; doğrudan serbest radikal etkisi ya da daha aktif radikallere dönüşebilme potansiyeli)

 

Antioksidanlar: Organizmanın koruyucu sistemi

Serbest radikaller, kendiliğinden parçalanan, dayanıksız (unstable) yapılardır. Yine de serbest radikallerin inaktivasyonunu hızlandıran koruyucu maddeler vardır; bunlara “antioksidan” nitelemesi yapılır.

C, E ve A vitaminleri, glutathione antioksidan maddelerin önde gelenleridir.

Demir ve bakır gibi katalizör metallerin sınırlandırılması serbest radikal oluşumunu engeller; bu sistemde, sistemi demir ve bakır depolanarak ya da proteinlere bağlanarak (transferrin, ferritin, lactoferrin, ceruloplasmin) katalizör işlevleri denetlenir.

Serbest radikalleri bozan enzim sistemleri de önemildir; hidrojen peroksidi bozan enzimler (catalase, glutathione peroxidase) ile süperoksid anyonlarını bozan sistem (superoxide dismutase) oldukça önemlidir.

 

  • 5. Membran permeabilitesi defektleri

Hücre membranı permeabilitesinin (geçirgenliğinin) artması, intrasellüler osmolariteyi ve enzim sisteminin aktivasyonunu etkiler:

  1. Mitokondri membranlarındaki geçirgenlik artışı ATP üretimi aksatır ve hücreyi apoptozise yönlendirir

  2. Lizozomal membranların etkilenmesi, oldukça güçlü enzimler olan asid hidrolazların sitoplazmaya akmasına neden olur (asid hidrolazlar proteinleri, nükleik asidleri, lipidleri ve glikojeni parçalar)

  3. Membran geçirgenliği defektlerinin önemli sonuçlarından biri de ekstrasellüler ortamdaki kalsiyum hücre içine yığılmasıdır. İntrasellüler kalsiyum düzeyinin yükselmesi membran, protein, ATP ve nükleik asid yıkıcı enzimlerin aktivasyonuna yol açar. Proteinler, temel koenzimler ve RNA aşırı geçirgen hücre membranından hücre dışına kaçar.

  4. Hücre dışına açarak kan dolaşımına giren kimi proteinler, zarar gören hücreler ve organlar konusunda uyarıcı ipuçları verirler: Myokard zararında creatine kinase ve troponin (kontraktil protein), hepatositlerin zararlarında transaminazlar, safra epitellerinin zararlarında alkaline phosphatase enzimi kan düzeyleri yüksektir.

 

  • 6. DNA Zararları ve Kusurlu (improperly folded) proteinler

Apoptozisi tetikleyen önemli nedenlerdir:

  • Onarılamaz düzeydeki DNA zararları (Nedenleri: ROS, radyasyon, ilaçlar)

  • Yapısal bozuklukları olan proteinlerin birikmesi (Nedenleri: ROS, kalıtsal mutasyonlar)