(2) Genetik kökenli hastalıklar

Kromozom anomalileri ve Gen mutasyonları

Kalıtsal sendromlardaki  kısaltmalar 

AD: Otosomal Dominant

AR: Otosomal Resessif

XL: X-kromozomuyla kalıtım (XLD; XLR)

YL: Y-kromozomuyla kalıtım

GEN ve DNA

• Gen (gene; genea): eski Yunancada “ırk” ya da kuşak (jenerasyon)

• Genetik (genetics): “kök” ya da “soy” ile ilgili konu

• Genom (genome): canlı organizmadaki genetik materyal (DNA) kümesi; bir canlının oluşumunu, büyümesini ve gelişmesini içeren genetik yapının niteliklerini, içeriklerini ve işlevlerini  kapsayan küme

• Bir insan genomunda 3 milyar çift temel yapı vardır. Genomların küçük ya da büyük olması, canlı organizmanın karmaşık ya da basit olmasıyla ilintilidir.

• Kalıtımın temel üniteleri olan genleri DNA oluşturur.

• DNA sarmalı: nükleik asitlerin karşı karşıya gelmesi sonucu, yani tamamlayıcı baz çiftlerinin zayıf hidrojen bağı ile bağlanması sonucunda çift iplikli DNA sarmalı oluşur.

 

KROMOZOM

• Kromozomlar (chromosome): hücrelerin çekirdeklerinde bulunan DNA kümelerinden oluşur (eritrositlerde kromozom yoktur).

• İnsanların hücrelerinde 23 çift (46) kromozom bulunur. Bunların 22 çifti “otozom kromozom” nitreliğindedir; hücrelerin bölünmesi evresinde iş görürler. Otozom kromozomlar cinsiyetle ilişkili değildir.

• Cinsiyetle ilgili olan 23. kromozomdur; erkek ve dişi cinsiyetini belirler (X ve Y).

• Maternal kromozom: annenin özelliklerini taşıyan kromozomdur. Paternal kromozom: babanın özelliklerini taşıyan kromozomdur.

• Genler, bireysel niteliklerin kuşaklar arası geçişlerini sağlar; büyüme ve gelişme ile ilgili bilgileri yeni kuşaklara aktarırlar. Bir DNA moleküllerinin özgün segmentlerini oluşturan genler, özgün bilgileri saklar.

• Bir genin kromozom üzerinde bulunduğu yere “lokus (locus)” adı verilir.

• Gen haritası, bir genin kromozom üzerindeki yerini (lokusunu) ve genler arasındaki uzaklığı niteleyen bir terimdir.

• Aynı genin farklı biçimleri için “allel” terimi kullanılır. Bir insanda ebeveynlerden gelen 2 farklı allel bulunabilir ya da 2 benzer allel vardır. Bu alleller dominant ya da resessif olabilir.

• Allellerin farklılığı, bireylerin göz rengi, deri rengi, boy, vb gibi fiziksel farklılıklarına neden olur.

 

Genlerin modifikasyonu

Kalıtım ve çevre çok önemlidir; çevresel faktörleri genler üzerinde oldukça etkilidir.

Bu etkilerini, genlerde modifikasyon ve gen mutasyonları biçiminde gösterirler.

Çevredeki değişiklikler gen ekspresiyonunu etkileyebilir; bu süreç, genlerde modifikasyonlara neden  olabilir. Modifikasyonda genin yapısı değişmez; işleyişi, çalışma şekli değişir. Modifikasyona sebep olan etken ortadan kalktığında modifikasyon da ortadan kalkar. Genetiğe bağlı olan boy, kilo, saç rengi, saç teli kalınlığı ve göz rengi gibi niteliklerin tümü çevre tarafından etkilenebilmektedir.

 

Gen mutasyonları

Gen mutasyonları, canlı organizmanın bütünlüğü, morfolojisi ve işlevleri üzerinde irreversibl olumsuz etkileri olan olgulardır. Karsinojenler, radyasyon, çevre kirliliği, virüsler gibi çevresel faktörler gen mutasyonlarının önemli nedenleridir.

Bir başka neden ise, DNA replikasyonunda rastlantısal olarak gerçekleşen çarpıklıklardır.

Gen mutasyonuyla birlikte esansiyel proteinlerin işlevleri de değişir.

Gen mutasyonları edinsel ya da kalıtsaldır. Edinsel mutasyonlarda çevresel faktörler etkindir.

Kalıtsal mutasyonlar ise ebeveynlerin bir sonraki kuşağa kromozomları ve DNA’ları ile aktardıkları mutasyonlardır.

Gen mutasyonu ile DNA dizilimi bozulur, genin niteliği değişir. Böylece, canlı organizmanın genom yapısı da değişir. Bu tür gen mutasyonlarının ilk aşaması, dişi yumurtasındaki ya da spermdeki DNA’larda oluşan mutasyonlardır; bu gibi olgularda, anne ya da babada genetik hastalıkla ilgili bulgu görülmez. Ailesel ya da kalıtsal hastalık tablosu, gen mutasyonuyla dünyaya gelen bebek ile başlar ve ondan sonraki kuşaklara da aktarılır. Bu aşamadan sonra “kalıtsal bir sendrom ya da hastalık” tablosu oluşur.

Doğumdan sonraki gen mutasyonlarının çok büyük bir bölümü tümörlerin önemli bir nedenidir.

​

KALITIMDA GENETİK PATERNLER

Kalıtımdaki genetik paternler, 2 faktörden etkilenir: Kromozomlar ve Mutant gen etkinliği (dominant/resessif).

 

Kromozomlar:

1. Otosom kromozomlar: cinsiyetle ilgisi olmayan kromozomlardır;

2. Otosom olmayan kromozomlar (cinsiyeti belirleyen X ve Y kromozomları).

​

1. Otosom kromozomlardaki mutant genlerin etkinliği:

​

• Otosomal dominant (AD): mutasyona uğrayan gen dominanttır ve otosom bir kromozom üzerinde bulunurlar. Patolojinin bir sonraki kuşağa aktarılması için bu genin yalnızca bir kopyası yeterlidir. Olguların bir bölümünde izlenen patoloji ebeveynlerden birinden gelir. Kalan bölümünde ise, ailesinde bu tür bir patolojinin olmadığı hastalardaki yeni beliren bir gen mutasyonunun sonucudur.

• Otosomal resessif (AR): mutasyona uğrayan gen (mutant gen) otosom bir kromozom üzerinde bulunan resessif bir gendir.  Otosomal resessif kalıtımlarda, anne ve babadan gelen 2 mutant genin karşılaşması gerekir. Yalnızca annede bulunan ama babada bulunmayan tek mutant gen çocuğa aktarılır ancak patolojinin oluşması için bu tek mutant gen yeterli değildir. Anneden gelen mutant geni taşıyan sağlıklı çocuk, ileride benzer bir mutant geni taşıyan eşinden patolojik belirtileri gösteren çocuk sahibi olur. Bu duruma göre, otosomal resessif kalıtım mutant gen taşıyan 2 taşıyıcı (sağlıklı) ebeveynin varlığında ortaya çıkar. Resessif mutant genlerin bulunduğu ailelerde, akraba evlilklerinden doğan çocukların büyük bölümü bu sonuçtan etkilenir. 

 

2. Cinsiyet kromozomları aracılığıyla oluşan kalıtsal patolojiler

• X-linked kalıtım (XL): X kromozomu üzerindeki bir genin mutasyonu sonucunda oluşan kalıtım türüdür. Kadınlarda 2, erkeklerde 1 adet X kromozomu bulunur. X-linked dominant ve X-linked resessif türleri vardır. X-linked resessif kalıtımla gelen patolojiler kız çocuklarını genellikle etkilemez (sağlam X kromozomu bu durumu kompanze eder).             X-linked mutant geni olan babaların kızları önemli bir taşıyıcıdır.

• Y-linked kalıtım (YL): erkeklerdeki Y kromozomu üzerindeki bir genin mutasyonu sonucunda oluşan kalıtım türüdür. Mutant gen Y kromozomu ile babadan erkek çocuklara geçebilir; kız çocuklarında Y kromozomu olmadığı için etkilenmezler, taşıyıcı olamazlar.