YANGIYA KATILAN HÜCRELER

Fagositler: Makrofajlar

Monositler & Doku makrofajları

Bu grupta çeşitli hücreler bulunur: kandan gelen monositler ve yerleşik makrofajlar.

Dokulardaki makrofajlara “histiosit” adı da verilir. Başlıca doku histiositleri: sinir sistemindeki mikroglialar, karaciğerdeki Kupffer hüc­releri, akciğer alveol hücreleri, osteoklastik hücreler, dalak ve lenf bezlerindeki sinuzoidleri döşeyen hücreler.

Kandan gelen monositler kemik iliği kökenlidir. Monositler, böbrek biçiminde çekirdekleri olan yuvarlak hücrelerdir. 1-5 gün süreyle kanda dolaştıktan sonra dokulara geçer ve doku makrofajına dönüşürler (bu değişimden sonra kökenleri anlaşılamaz).

Makrofaj grubu fagositlerin yangı sürecinde çok önemli işlevleri vardır:

  • Fagositoz

  • Antijen sunma (immun tepkinin kamçılanması)

  • Sitokin (interferonlar, interlökinler) üretilmesi

  • Aşırıduyarlık tepkilerine katkı

  • Özgün moleküllerin sentezi (antibakteriyel-antiviral-antitümör maddeler, pıhtılaşma faktörlerinin bazıları, damar ve kollagen büyüme faktörleri, vd)

  • Hücre ve madde artıklarının temizlenmesi

  • Sistemik tepkilerin oluşması (akut faz reaksiyonu, ateş, kaşeksi)

Makrofajlar nötrofillerin yetersiz kaldığı ve etkilerini yitirmeye başladığı yangılarda aktive olurlar. Yangının başlangıcında dokuda pH 7.2, yani alkalindir. Böyle bir ortam polimorflara uygundur. Bir süre sonra ortam gittikçe asidleşir ve pH 6.8’in altına inince polimorflar ölür. pH 6.8’in altı makrofajlar için uygundur ve makrofaj sayısı artar. İlk işlevleri ölmüş polimorfları ve onların sindiremediği partikülleri fagosite etmektir (bu tür artıkların temizlenmesi genellikle yerleşik makrofajların görevidir.):

  • Fagositoz yapan makrofaj, yuttuğu partikülü fagozom adı verilen bir odacıkta tutsak eder.

  • Daha sonra, fagozomlar ile yıkıcı enzimler içe lizozomlar ile birleşerek fagolizozomları oluşturur.

  • Fagolizozomlar içindeki partiküller çeşitli enzimler ve oksijen radikalleri ile ortadan aldırılmaya çalışılır (PDF).

  • Fagosite edilen bazı mikroorganizmalar hücre içinde sindirilemez, canlı kalır. Fagositozu yapan hücreler lenf damarlarına girer, kendileriyle birlikte etkenleri daha uzaklara götürür ve yangıyı yayarlar (tüberküloz).

Damarsız dokuların (kornea, kalp kapakları) yangınında fago­sitoz yapan hücreler yalnız makrofajlardır; bir süre sonra kenardaki damarlar prolifere olarak bu dokularda ilerler (vaskülarizasyon) ve eksüdasyon başlar.

Makrofajlar fagosite edecekleri nesnelere özgün yüzey antijenleriyle (MHC class II, Fc reseptörleri, adezyon molekülleri, vb) bağlanırlar. Örneğin, CD14 reseptörü ile bakteri membranlarındaki lipopolisakkaridlere bağlanır ve lipopolisakkaridler de makrofajı aktive ederler. Bakteri antijenlerinin ve kemotaktik maddelerin belirmesiyle birlikte dokulardaki histiositler ve makrofajlar aktive olurlar, kandan gelen monositler ise doku aralıklarına girerek makrofajlara dönüşürler.

Kandan gelerek dokulara giren makrofajlar ve doku histiositleri kemotaksise karşılık verirler. Gamma interferon (IFN-gamma), bakteri kökenli endotoksinler ve T-lenfositlerin ürettiği bir limfokin olan “macrophage-activating factor” gibi ürünler makrofajları aktive eder. Aktive olan makrofajlar hem çoğalmaya hem de yangı bölgesine doğru yolculuğa başlarlar. Hareketlenen makrofajlar doku içinde oldukça yavaş ameboid hareketlerle ilerlerler. pH 6.8’in altındaki asid ortamda etkilidirler.

Makrofajlar iki biçimde aktive olurlar: (a) yavaş aktivasyon, (b) hızlı aktivasyon.

(a) Yavaş aktivasyon: makrofajların büyümesi, granüllerinin çoğalması ve işlevlerinin güçlenmesi bulgularıdır. Bu tür bir aktivasyonun oluşması günlerce sürer.

(b) Hızlı aktivasyon: fagositozun hemen peşinden birkaç dakika içinde gelişen aktivasyondur. İlk tepki lizozomal enzimlerin ve serbest oksijen radikallerinin salınımıdır.

Aktive olan makrofajlar, vazoaktif madde (lökotrienler, prostoglandinler), PAF, sitokinler ve büyüme faktörleri üretebilirler. Kandan gelen monositlerin nötrofil polimorflardaki gibi proteolitik enzimleri (serine proteinase) vardır (PDF). Dokulara giren monositler serine proteinase üretme yetisini yitirir, ancak bu kez “cysteine proteinase” ve “matrix metalloproteinase (MMP)” olarak nitelenen enzimleri ön plana çıkar. Sözü edilen enzimler daha çok kronik yangılarda kendini gösterir. Örneğin, emfizemde akciğer alveol duvarlarındaki elastik liflerin yıkımı ve parçalanması sürecinde yerleşik makrofajlarca üretilen MMP’lerin etkisi vardır.

Makrofajlar hedefi yok etme amacını sitokinleri (TNF) ve serbest radikalleri üreterek gerçekleştirirler; özellikle opsonizasyonla işaretlenmiş hedefleri kolayca yok ederler (antikor-kompleman destekli sitotoksisite).

Makrofajlar akut ve kronik yangılarda görülebilirler. Akut yangıda beliren aktif makrofajların ürettiği medyatörler sürecin kronikleşmesinde oldukça etkindir. Bu medyatörler aracılığıyla lenfositlerin davranışlarını, endotel hücre proliferasyonunu ve fibroblastik aktivitenin düzeyini yönlendirebilirler.

Doku makrofajları (histiositler) bölünerek çoğalırlar. Haftalarca yaşayabilirler. Tüberkülozda ve başka bazı yangılarda oluşan özgün granülomlardaki makrofajlar epitele benzer (epiteloid) görünüm alırlar; bu nedenle epiteloid histiosit ya da epiteloid hücre olarak nitelenirler.

Makrofajların birbirleriyle kaynaşması ya da yalnız çekirdeklerinin bölün­mesiyle yabancı cisim dev hücreleri ve Langhans dev hücreleri meydana gelir. Lipidleri fagosite edenler “köpüklü” görünüm alır (lipofaj).

Yangı bölgesindeki makrofajların ve dev hücrelerinin sitoplazmalarında fagosite edilmiş bakteriler, fibrin, eritrosit, parçalanmış polimorflar, yağ, hemosiderin, kolesterin, yabancı cisimler, çeşitli hücre ve doku artıkları bulunur.

Bağışıklık sisteminin çalışmasında önemli etkinlikleri vardır. Lenfositlere, yangı bölgesindeki yabancı bir antijenin varlığını göstererek onları aktive ederler.

Dendritik hücreler monosit kökenli özel hücrelerdir. Sitoplazmalarından dışa doğru uzanan çıkıntılarıyla (dendritler) örümceği anımsatırlar. Sitoplazmalarında Birbeck granülleri adı verilen organel kümeleri vardır. Dalak ve lenf düğümlerindeki foliküllerin germinatif merkezlerinde bulunan B-lenfositleri dendritik hücrelere dönüşebilirler; bunlara foliküler dendritik hücreler adı verilir. Foliküler dendritik hücreler lenf ya da kan yoluyla gelen immun kompleksleri dolaşımdan temizler. Ayrıca algıladığı antijeni belleğinde tutabilme yetisi olan B-lenfositlerinin üretimini yönlendirir.

Antijen sunan hücreler (antigen presenting cell, APC)

Antijen sunan hücreler kemik iliği kök hücrelerinden kökenlidirler. Monositler ve doku makrofajları dendritik hücre niteliği kazanabilen hücrelerdir. Özel durumlarda epitel hücreleri ve endotel hücreleri de antijen sunan hücre işlevi kazanabilir.

Antijen sunan hücreler, T-lenfositlerinin ortamdaki antijeni algılamasını kolaylaştırırlar. Canlı etkenleri fagosite eder ve onların antijenlerini bölgesel lenf düğümlerine taşıyarak T-lenfositlerine ulaştırır. Aktive olan T-lenfositleri bu antijenin kaynağına karşı tepkisini gösterir. Monositler ve makrofajlar ile dendritik hücreler etkin APC grubunu oluşturur; bu işlevlerini sitokin-classII MHC moleküllerinin etkileşimi sonrasında kazanırlar. Bazı özel koşullarda, başkaca hücrelerin de APC işlevini gösterdikleri izlenir. Örneğin, lenf düğümlerindeki ve dalaktaki foliküllerde bulunan B-lenfositleri APC niteliğini kazanabilmektedir; APC niteliğini kazanan bu hücrelere “foliküler dendritik hücre” adı verilir. Dendritik hücreler, lenf ya da kan dolaşımıyla gelen ve C3b ile işaretlenmiş (opsonizasyon) immun kompleksleri yakalar. Dendritik hücreler, bir yandan T-lenfositlerini bu tür bir antijenin varlığı konusunda bilinçlendirirken, öte yandan da bu antijeni unutmayacak olan B-lenfosit bellek hücrelerinin oluşmasına katkıda bulunur.

Dendritik hücrelerin örümceksi sitoplazma uzantıları vardır. Özellikle B-lenfositlerinin yoğun olarak bulunduğu bölgelerde toplaşırlar. Timus medullası, lenf düğümleri ve dalak lenf folikülleri, akciğerler, genital sistem, üriner kanal, sindirim kanalı ve deri dendritik hücrelerin bolca bulunduğu dokulardır. Lenf düğümleri ve dalak lenf folikülleri dışındaki yerleşimlerde bulunan dendritik hücreler henüz olgunlaşmamış hücrelerdir. Örneğin, derideki dendritik hücreler (Langerhans hücreleri) karşılaştıkları antijeni fagosite eder etmez lenf akımıyla bölgesel lenf düğümlerine göç eder ve orada olgunlaşırlar. Olgunlaşma süreci tamamlanan dendritik hücreler antijenle ilgili bilgileri T-lenfositlerine aktarmaya başlarlar; bu işlevlerinde “class I ve Class II MHC” moleküllerinin büyük payı vardır.

Antijeni algılayan lenfositler lenfatikler yoluyla lenfoid dokulardan ayrılır, ductus thoracicus kanalıyla dolaşıma çıkarak antijenin yoğun olduğu bölgelerden gelen sinyallere doğru yönelirler.  Yangı niteliğindeki bir süreçte, endotel hücrelerinden ve lökositlerden kökenli selektin ve addressin grubu adezyon moleküllerince yönlendirilirler.