ORAL MUKOZANIN İMMUNOLOJİSİ

ayrıntı ok.jpg

MUKOZALARIN İMMUNOLOJİSİ

Mukozalar (epitel dokusu + lamina propria) patojen etkenlerin invazyonunu önleyen güçlü bir engeldir. Mukoza yüzeyini incelersek;

  • İntestinal mukozayı döşeyen epitel dizisi tek sıralıdır,

  • Solunum yolları epiteli psödostratifiye epitel ile döşelidir,

  • Ağız boşluğunu, farinksi, özofagusu ve vaginayı skuamöz epitel döşer.

Boşlukları ya da lümenli organları döşeyen mukozalar bulundukları ortamla farklılaşan niteliklerde canlı etkenlerle karşılaşır. Canlı etkenlerin bir bölümü ortamın florasını oluşturan bakterilerden ve mantarlardan oluşur. Kimi zaman patojen etkenlerin kolonizasyonu ile karşılaşılabilir. Ancak, patojen etkenlerin mukozalara invazyonunu önleyen çok sayıda fizyolojik engel vardır. Tüm engellemelere karşın invazyonun önlenemediği koşullarda önce doğal (innate) bağışıklık sistemi uyarılır. Doğal bağışıklık sistemindeki koruyucu ve iyileştirici faktörlerin aktivasyonu yangı (inflamasyon) ve infeksiyon sonucunu doğurur. Bu süreci edinsel (adaptif) bağışıklık sistemi tepkileri izleyebilir.

İMMUN SİSTEM (bağışıklık sistemi)

Bağışıklık sistemiyle ilgili bilgilerimizi yenilerken ve özellikle mukozaların savunma sistemlerini değerlendirirken LENFORETİKÜLER ORGANİZASYONU göz önünde bulundurmalıyız.

Lenforetiküler organizasyon:

  1. LENFOİD SİSTEM (LS)

  2. RETİKÜLOENDOTELYAL SİSTEM (RES)

 

1. LENFOİD SİSTEM (LS)

Primer lenfoid dokular

  • Timus

  • Kemik iliği

Sekonder lenfoid dokular

  • Tonsiller ve adenoid yapılar

  • Lenf düğümleri

  • Dalak

  • Bağırsakların mukozal lenfoid dokusu (Peyer plakları, apandis, kolon lenf folikülleri)

 

2. FAGOSİT SİSTEMİ

Mononükleer fagosit sistemi (*)

Mikrofajlar (kemik iliği, kan)

Makrofajlar (dalak, tüm dokular)

Mikroglial hücreler (beyin)

Dendritik hücreler (lenf düğümleri,

Langerhans hücreleri)

Alveol hücreleri (akciğerler)

Kupffer hücreleri (karaciğer)

Mezangial hücreler (böbrekler)

Multinükleer fagositler

Osteoklastlar (kemikler)

(*) Mononükleer fagosit sistemi, 20.yy başlarında Aschoff tarafından tanımlanan Retiküloendotelyal sistemin (RES) 1972 yılında güncelleştirilmiş nitelemesidir. Bağışıklık sisteminin en önemli komponentleri olan hücrelerin büyük bölümü mononükleer fagosit sistemi’nden gelir.

Sekonder lenfoid dokular: Lenfoid sistemin mukoza organizasyonları

Mukozaların lenfoid sistemi “Mucosa-Associated Lymphoid Tissue  (MALT)”, lenf düğümlerini andırır biçimde germinatif merkezler içeren lenf folikülleri ve sinüslerden oluşur.

MALT sisteminin başlıca 4 alt grubu vardır;

  • Bağırsakların lenfoid sistemi (gut associated lymphoid tissue; GALT): ince bağırsakların Peyer plakları ve apendiks, kolon ve rectum mukozası boyunca diziler yapan lenf folikülleri, mezenter ve lenf düğümlerinden oluşan sistemdir.

  • Bronşların lenfoid sistemi (bronchus-associated lymphoid tissue; BALT)

  • Nazofarinks lenfoid sistemi (nasopharinx-associated lymphoid tissue; NALT): orofarinks ve nazofarinksteki  lingual ve palatal tonsiller ile adenoidlerin oluşturduğu lenfoid kümelerdir.

  • Salgı bezlerinin (meme, tükürük bezleri, urogenital sistem) lenfoid sistemi: bölgesel lenf düğümlerinden oluşan kümelerdir.

 

DOĞAL ENGELLER (innate immunity)

Mukozalar, patojen etkenlerin dokulara girişini ve olumsuz etkilerini önleyen güçlü engellerdir. Etkenlerin dokulara invazyonunu ve olumsuz etkilerini önleme çabası fiziksel, kimyasal ve immünolojik nitelikli engellerden oluşur.

Yüzey epitelinin patojenlere gösterdiği fiziksel direnç, ürettiği kimyasal maddeler ve florası ile desteklenir. Çoğu olguda, mukoza yüzeylerini örten mukus salgısındaki IgA (bazen IgM) bakterileri ve virüsleri nötralize ederek mukozaları aşmalarını ve patojen etkilerini önler.

 

DOĞAL ENGELLER AŞILIRSA…

Organizmanın savunulması için tetiklenen yangısal tepkilerin başlıca amacı canlı etkeninin ve ona bağlı doku zararların giderilmeye çalışılmasıdır. Bu çabanın tek seçeneği “yangı” olgusudur.

Etken ve/veya etkileri;

  1. Bulunduğu yerde sulandırılır, nötralize edilir ya da eritilir,

  2. Vücut dışına atılır,

  3. Sınırlandırılarak (demarkasyon) vücuttan ayrı tutulmaya çalışılır.

 

AĞIZ MUKOZASININ OLUŞTURDUĞU DOĞAL ENGELLER

Fiziksel engeller

1. Örtücü epitel dokusu (skuamöz epitel)

2. Tükürük akımı

3. Çiğneme-Yutkunma

Kimyasal engeller

1. Skuamöz epitel ürünleri (HBD-2 mRNA türü β-defensin, sitokinler, adezyon molekülleri, vb)

2. Tükürük kimyası (pH, lizozimler, HBD-1 mRNA türü β-defensin, bio-active CD14, vb)

3. Dişeti oluğu sıvısı (β-defensinler)

4. İmmunoglobulinler (IgA)

Oral flora

1. Bakteriler

2. Mantarlar

Doku içi doğal bağışıklık sistemi

1. Fagositler

2. NK-lenfositler

ORAL FLORA

Homeostazis için işbirliği yapan mikroorganizmalar topluluğu olan oral kavite florasında farklı türlerden çok sayıda mikroorganizma barınır;

1. Bakteriler

2. Mantarlar

Oral kavitenin homeostazisi mikroorganizmaların birlikteliğiyle sağlanır. Ağız mukozasında –patojen ya da saprofit- yaklaşık 400 tür canlı etkenin doğal olarak bulunduğu varsayılmaktadır.

Patojen etkenlerin dokulara invazyonu ağız mukozasındaki doğal engellerce önlenir.

Ağız mukozasındaki “patern algılama reseptörleri (pattern recognition receptors; PRRs)” önemli rol oynarlar.

 

DOĞAL BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ HÜCRELERİNİN RESEPTÖRLERİ (pattern recognition receptor; PRR)

Bu reseptörler çoğu canlı etkenin farklı yapılardaki antijenlerini özgün biçimde algılayabilmekte, kendi dokularının antijenik yapılarını tanıyabilmektedir. Algıladıkları antijenin türüne ve niteliğine göre sitokinlerin ve kemokinlerin salgılanmasını yönlendirebilen PRR’ler T-lenfositlerin aktivasyonunu sağlarlar.

PRR’lerin önemli bir türü olan “toll-like reseptörler (TLR)” ailesi, epitel invazyonu gösteren canlı etkenlerin antijenik niteliklerini anında algılayabilmektedirler.

Ağız mukozasındaki keratinositlerin ve dendritik hücrelerin yüzeylerinde bulunan PRR’ler oral flora bakterileri ile patojen canlı etkenleri ayırt edebilme sürecinde önemli rol oynarlar.

Fagositlerin ve NK hücrelerinin membranlarında bulunan PRR’ler doku içine giren patojenleri ya da dokulardaki zarar görmüş hücrelerden kökenli uyaranları algıla, oluşacak tepkileri uyaranın türüne göre yönlendirir.

 

DOKU İÇİ DOĞAL BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ (son engel)

Ağız mukozası (epitel dokusu + lamina propria), patojen etkenlerin invazyonunu önleyen güçlü bir engeldir.

İnvazyonun engellenemediği koşullarda doğal (doğumsal) bağışıklık sistemi uyarılır.

Bu sistemin hücresel temelini dendritik hücreler, makrofajlar, polimorf lökositler ve NK hücreler oluşturur.

  • Doğal bağışıklık sisteminin hücreleri: Fagositler (dendritik hücreler, makrofajlar, polimorf lökositler) ve sitotoksik NK-lenfositler

  • Doğal bağışıklık sistemi hücrelerini uyarabilenler: Patojen moleküller (bakteri çeperi komponentleri, bakteri flagella proteinleri, vb) ve zarar görmüş hücreler.

İmmun sistemin uyarılmasıyla birlikte medyatör adı verilen çok sayıda immuno-inflamatuvar kimyasal maddenin üretimi ya da aktivasyonu başlar. Bu maddelerin başlıcaları sitokinler, kemokinler, antibakteriyel peptidler ve kompleman sistemidir.

Ayrıca, keratinositlerin ürettiği medyatörler, sIgA ve dişeti oluğu sıvısı da infeksiyonu engellemede yardımcı faktörlerdir.

 

PATOJEN ETKENLERİN DERİ-MUKOZA ENGELLERİNİ AŞMASI

Oral İnfeksiyon hastalıklarındaki mukozal immünoloji sistemi ile ilgili işlevlerin en iyi gözlenebildiği olgular Periodontal infeksiyonlardır.

İmmun sistemin tepkileri:

  1. Doğal (innate) bağışıklık tepkisi

  2. Adaptif (uyumsal) tepkiler

  1. DOĞAL (innate) BAĞIŞIKLIK TEPKİSİ

Doğal bağışıklık sisteminin olağan tepkisinde etkin 3 temel hücre vardır:

  • Fagositler (nötrofil polimorflar, makrofajlar, dendritik hücreler)

  • NK lenfositler: fagositoz yapmazlar, hoşlanmadıkları hücreleri apoptozise zorlarlar

  • T-lenfositler

Nötrofil polimorflar

Türü ve kökeni ne olursa olsun, organizma için zararlı olarak algıladıkları tüm uyaranlara karşı hızla tepki gösterirler. Uyaranın kaynağını fagosite ederek ortadan kaldırmaya çabalarlar. Lizozomal hidrolaz türü enzimlerin yanı sıra çok sayda başkaca medyatörleri ile etkilidirler

Makrofajlar

Doku makrofajları ve kandan gelen monositlerin oluşturduğu fagosit kümesidir. Sayıları akut yangının 48. saatinde en yüksek düzeye ulaşır.

Türü ve kökeni ne olursa olsun, organizma için zararlı olarak algıladıkları tüm uyaranlara karşı tepki gösterirler:

  1. Fagositoz,

  2. Yoğun biçimde onlarca kemokin salgılamak.

Yangı bölgesinde görülen monosit kökenli (myeloid) dendritik hücreler kronik periodontitislerin patogenezinde etkin rol alırlar;

  • Sağlıklı gingivadaki yerleşik hücrelerin TLR’leri dentogingival plaklardaki mikroorganizmalarla sık sık karşı karşıya gelirler.

  • Bu karşılaşmalarda algıladıkları bakteri antijenlerine karşı tepki göstererek periodontal dokuların korunmasını ve yerel homeostazisi sağlarlar.

  • Ancak, dentogingival plaklardaki bakteri yoğunluğunun artması proinflamatuvar sitokin üretimini kamçılayarak gingivitis tablosunu tetikler

Kronik periodontitis olgularındaki periodontopatik bakterilerin yoğunluğunun artması monosit/makrofaj, dendritik hücre ve gingival fibroblastik hücrelerin TLR2 ve TLR4 ekspresyonunu arttırır

  • TLR sisteminin uyarılması aşırı düzeyde proinflamatuvar sitokin üretiminin tetiklenmesine ve doku yıkımına neden olur.

Dendritik hücreler (DC)

İnsan vücudunun iç yüzeyleri özgün örtücü epitel hücreleri ve mukus üreten epitel hücreleriyle döşelidir. Çoğunlukla bir boşluğu kuşatan bu tür epitel hücreleri bulundukları ortama göre katı, sıvı ve gaz niteliğindeki faktörlerle ve patojen organizmalarla karşılaşırlar.

Yüzey örten epitel dokularında bulunan dendritik hücreler (DC) doğal (naïve) bağışıklık sisteminin ana ögelerinden biridir. Mukoza engelini aşan patojenlerin fagosite eden DC’ler, bunları lenfoid sisteme taşıyarak bağışıklık sisteminin ilgili elemanlarının (T ve B lenfositler) eğitilmesine öncülük ederler.

Monositler ve doku makrofajları dendritik hücre (APC) niteliği kazanabilen hücrelerdir.

Özel durumlarda epitel hücreleri ve endotel hücreleri de antijen sunan hücre işlevi kazanabilir.

NK-lenfositler (NK-cells)

Türü ve kökeni ne olursa olsun, organizma için zararlı olarak algıladıkları tüm yapılara (mikroorganizma, hücre) karşı hızla tepki gösterirler.

TLR’ler algılama işlevindeki en önemli komponentlerdir. Algıladıkları canlı etkeni ya da garipsedikleri hücreleri ürettikleri sitokinlerle (özellikle interferon-gamma) parçalayabilirler.

Ayrıca, bağışıklık sisteminin adaptif aşamaya geçişini başlatırlar.

T-lenfositler

T-lenfositlerin periodontal hastalıklardaki rolü önemlidir.

Erken gingival inflamasyonlarda bakteri plaklarının oluşmasına gösterilen ilk tepkiyi Th1 lenfositleri yönlendirir.

Periodontal hastalığın ilerlemesiyle birlikte Th2 lenfositlerin etkinliği sahneye çıkar.

Progressif nitelikli periodontal infeksiyonlarda Th1 ve Th2 lenfositlerin birlikte etkili oldukları izlenir.

IL-17’nin yönlendirdiği tepkiler ise genellikle dokuları koruma amacını güder.

 

    2. ADAPTİF (UYUMSAL) TEPKİLER

 

PERİODONTAL İNFEKSİYONLAR: MUKOZAL İMMUNOLOJİNİN ORAL İNFEKSİYON HASTALIKLARINDAKİ DAVRANIŞINA BİR ÖRNEK

 

Oral İnfeksiyon hastalıklarındaki mukozal immünoloji sistemi ile ilgili işlevlerin en iyi gözlenebildiği olgular periodontal infeksiyonlardır.

İmmun sistemin klasik tepkilerini biliyoruz:

  • Doğal (innate) bağışıklık tepkisi,

  • Adaptif (uyumsal) tepkiler.

Dişeti Oluğundaki Doğal (innate) İmmuniteyi Oluşturan Faktörler

1. Sıvısal faktörler

1.1. Skuamöz epitel ürünleri (hBD-2 mRNA türü β-defensin, CCL20, sitokinler, adezyon molekülleri, vb)

1.2. Tükürük kimyası (pH, lizozimler, HBD-1 mRNA türü β-defensin, bio-active CD14, müsinler)

1.3. İmmunoglobulinler (sIgA)

2. Sıvısal ve hücresel faktörler kümesi:

2.1. Dişeti oluğu sıvısı (β-defensinler)

2.2. İmmumoglobulinler (sIgA)

2.3. Skuamöz epitel ürünleri ((HBD-2 mRNA türü β-defensinler, sitokinler, adezyon molekülleri)

3. Hücresel faktörler

3.1. Langerhans hücreleri

3.2. Monositler ve makrofajlar

3.3. Mukozal lenfositler (lamina propria’daki effektör T ve NK lenfositler)

 

Dişeti Oluğundaki Doğal (innate) İmmunitede Tepkiler

Enzim niteliğindeki sıvısal faktörler (lizozimler) canlı etkenlerin kimyasal yolla parçalanmasında etkilidirler. Bu sistemden kaçabilen canlı etkenlerin mukoza engelini aşması müsinler, defensin grubu ürünler ve IgA ile önlenir. Sitokinler ve kemokinler (CCL20) makrofajların ve lenfositlerin uyarılmasında etkilidir. Adezyon molekülleri, keratinositler arasında açıklık oluşmasını engeller.

Tüm bu engelleri aşarak lamina propria’ya ulaşabilen canlı etkenler hücresel bağışıklık sisteminin tepkileriyle karşılaşırlar. İlk kez karşılaşılan antijenlere verilen tepki doğal bağışıklık sisteminin olağan davranışıdır.

Sağlıklı gingivadaki yerleşik hücrelerin TLR’leri dentogingival plaklardaki mikro-organizmalarla sık sık karşı karşıya gelirler. Bu karşılaşmalarda algıladıkları bakteri antijenlerine karşı tepki göstererek periodontal dokuların korunmasını ve yerel homeostazisi sağlarlar. Ancak, dentogingival plaklardaki bakteri yoğunluğunun artması proinflamatuvar sitokin üretimini kamçılayarak gingivitis tablosunu tetikler.

 

Dişeti Oluğundaki Adaptif İmmunitenin Tetiklenmesi

Yangı bölgesinde görülen makrofajların bir bölümü adaptif immunitenin en önemli aktörlerinden olan dendritik hücre (APC) grubunu oluşturur. Fagositoz işlevini tamamlayan dendritik hücreler lenf yollarını kullanarak en yakın lenfoid dokulara doğru hareketlenirler. Ameboid hareketlerle lenfoid dokuya ulaşan dendritik hücreler, fagosite ettikleri antijenik yapıyı lenfoid dokunun germinal merkezlerinde bulunan acemi T ve B lenfositlerine aktarırlar. Uyarılan T ve B lenfositlerinin bir bölümü antijene yönelik tepkilere katılırken kalan bölümü de bellek hücre (memory cell) kimliğine bürünür.

Bu sürecin sonunda 2 olasılık vardır;

  1. İyileşme: etken ortadan kaldırılır. Akut yangı bulguları geriler ve eksüdasyon rezorbe olur.

  2. Kronikleşme: etken ortadan kaldırılamaz. Bağışıklık sistemi, etkenden kaynaklanan olumsuzlukları engellemeye yönelik tepkiler gösterir. Dengenin bozulduğu olgularda akut alevlenmeler görülür.

Kronik periodontitis olgularındaki periodontopatik bakterilerin yoğunluğunun artması monosit/makrofaj, dendritik hücre ve gingival fibroblastik hücrelerin TLR2 ve TLR4 ekspresyonunu arttırır (akut alevlenme başlangıcı).

İlerleyen aşamalarda, TLR sisteminin uyarılmasıyla birlikte aşırı düzeyde proinflamatuvar sitokin üretiminin tetiklenmesi ve doku yıkımı bulguları belirir.

 

Periodontal İnfeksiyonların Komplikasyonları

  • Diş kayıpları

  • Pnömoni (orofaringeal ve periodontal patojenlerin aspirasyonu)

  • Ateroskleroz (periodontal infeksiyonların hızlandırıcı etkisine bağlı CAD ve MI))

  • Periodontal abse ve fistüleşme

  • Sepsis ve septik şok

  • DM hızlandırıcı

  • Disbiyozis (oral ve gastrointestinal floranın bozulması)

  • Gebelik komplikasyonları (erken doğum)