ANTİ-TÜMÖR

SAVUNMA SİSTEMLERİ

Organizmanın tümör oluşumuna karşı 2 aşamalı bir savunma sistemi vardır;

  1. İntrasellüler savunma sistemi: Hücrelerin yapısında bulunan özgün genlerin hücreleri denetleme ilkesine dayanır. Hücre proliferasyonunun düzenlenmesi, DNA içinde oluşan olumsuzlukların onarımı, onarılamayan DNA içeren hücrelerin apoptozis yönlendirilmesi gibi işlevleri içerir. Bu işlevlerin aksaması tümör oluşumuyla sonlanır. Örneğin ultraviole en sık karşılaştığımız fiziksel karsinojenlerdendir, ancak söz konusu savunma sistemi deri kanserlerinin oluşmasını engeller.

  2. Ekstrasellüler savunma sistemi: Bağışıklık sisteminin “yabancıyı barındırmama” ilkesine dayanır. Tümöre özgü antijen içeriği nedeniyle membran yapısı farklılaşan tümör hücresi bir parazit gibi algılanır ve lenfositler (T ve NK) ile immunoglobulinlerin saldırısına hedef olur.

Tümör hücrelerindeki antijen yapısı değişimini incelemek amacıyla yapılan deneysel araştırmalar tümöre özgü antijenlerin virüslerin tetiklediği olgularda yoğunlaştığını göstermiştir. İkinci sırada ultraviolenin neden olduğu tümörler gelir. Kimyasal maddelerin yol açtığı tümörlerle spontan olarak gelişen tümörlerde antijen içeriği çok azdır.

Bağışıklık sisteminin aktif savunması tümörün davranış değiştirmesiyle kırılır. Antijenik yapının gizlenmesi, büyüme hızının artması, organizmaya dost proteinler üretilmesi tümör hücrelerindeki davranış değişikliklerinin başlıcalarıdır. Bazı olgularda tümöre karşı oluşan immun tolerans aktif savunma sisteminin gücünü azaltır.

Tümör hücrelerinin savunma sistemi engelini kolayca aşabildiği hastalarda ya genetik bir immun yetmezlik ya da kemoterapi sürecinde oluşan immun yetmezlik saptanır. Örneğin böbrek transplantasyonu nedeniyle immuno-süpresyon gerçekleştirilen hastalarda lenfoma riskinde artış saptanmıştır.

Tümörlere karşı oluşan immun tepkilerde sıvısal bağışıklık sisteminin etkisi çok azdır. Canlı etkenlerin neden olduğu kanserlerde etkene karşı geliştirilmiş aşılar başarıyla kullanılmaktadır. Hepatitis B aşısı ile karaciğer karsinomu, HPV aşısı ile uterus serviksi karsinomu önlenebilmektedir. Günümüzdeki aşı çalışmalarının büyük bölümü antitümör etkili antiserumlarının geliştirilmesine yönlendirilmiştir.

 YANGISAL İNFİLTRASYON

Her tümörde az ya da çok yangısal bir tepki vardır. Çoğu yangısal tepkilere özgü olan medyatörlerin bir bölümü (interlökinler, interferon, vb) iyi bir prognoz elde etmek amacıyla tümör tedavisinde kullanılmaktadır.

Makrofaj infiltrasyonu: Makrofajlara her tümörde rastlanır. Bazı tümörlerde kitlenin yarısı makrofajlardan oluşur. Bu tür olgulardaki tümör hücrelerinin makrofajları kemotaksise yönlendiren maddeleri ürettikleri varsayılır. Örneğin meme kanserinde bölgesel lenf düğümlerindeki ilk tepki “granülomatöz” nitelikteki makrofaj kümelerinin oluşmasıdır, bu tür olguların bir bölümünde sinus marginalis‘lerde tümör hücrelerine rastlanabilir.

Tümörün içinde ve çevresine yer alan makrofajlar önemli medyatörler üretirler. Bu maddelerin en önemlisi “interferon”dur; tümörün büyüme hızını keser. IL-2 tümör hücreleri için sitotoksiktir. IL-12 tümör gelişmesini ve metastazları önlemek amacıyla üretilir. TNF (cachectin) tümör hücrelerini yok etmeyi amaçlayan bir üründür (deneysel çalışmalarda içine TNF injekte edilen tümörlerde hızla küçülme saptanmıştır). Ancak cachectin (TNF) üretimi yoğunlaştıkça hasta kilo yitirir ve ileri evrede kaşektik bir görünüm kazanır.

Hızlı büyüyen tümörlerde kan dolaşımı yetersizdir ve ortam hipoksiktir. Tümördeki hipoksi “angiogenezis” ile giderilmeye çalışılır. Angiogenezisi uyaran maddeler tümör hücreleri ve makrofajlar tarafından üretilir. Makrofajlar bu eylemleriyle tümörün beslenmesine yardımcı olurlar.

Lenfosit infiltrasyonu: Tümörlere karşı en önemli savunma lenfositlerden (T ve NK)  gelir. B-lenfositlerinin etkisi önemsizdir. Özellikle CD8+ türü T-lenfositleri tümör hücrelerinin çarptığı önemli bir duvardır. Özgün antijenleri olan tümör hücreleri T-lenfositleri için kolay bir hedeftir. Lenfosit yoğunluğu bağışıklık sisteminin tepkisini ve tümörün prognozunu gösterebilir. Örneğin mukozaların Grade I Skuamöz Hücreli Karsinomu'nda tümör hücrelerinin çevresinde yoğun T-lenfosit infiltrasyonu vardır. Aynı biçimde meme, kolon ve akciğer kanserlerindeki lenfosit yoğunluğu iyi bir prognozun göstergesidir. Yoğun lenfosit içeren kolon ve böbrek karsinomları ile malign melanoma olgularında uygulanan kemoterapilerden daha iyi sonuçlar alınmaktadır. Hastaların tümörlerinden alınan lenfositlerin in vitro çoğaltılarak ve güçlendirilerek aynı hastaya yeniden injekte edildiği klinik araştırmalar bu tür lenfositlerin tümör hücrelerine karşı güçlü bir direnç kazandıklarını göstermektedir. Adoptif immunoterapi olarak nitelenen bu uygulama melanomalarda ve böbrek karsinomlarında başarılı olmaktadır.

NK lenfositler kanser sürecinin başlangıcında beliren ilk birkaç tümör hücresini yok edebilmektedir, gelişmiş tümörlerle savaşımdaki etkileri önemsizdir.

Nötrofil polimorf infiltrasyonu: Nötrofil polimorflar tümör hücrelerini olumsuz etkileyen sitokinler üretirler.

YANGI-TÜMÖR İLİŞKİSİ

Organizmanın tümörle savaşımında yangısal hücre infiltrasyonu da etkin görünmektedir. Ancak bazı tümörlerin oluşumunda kronik yangının önemli rolü vardır. Bu etki;

(i) Kronik hücre yıkımını karşılamak amacıyla beliren kronik proliferasyonlar ve replikasyonlar sürecindeki kusurlu hücrelerin belirmesi,

(ii) Serbest radikallerin süreklilik kazanan olumsuz etkileri nedeniyle oluşan DNA yaralanmaları.

Prostaglandin E2 (PGE2) ve arachidonic acid ürünlerinin tümör hücrelerinin çoğalmasını hızlandırdığı bilinmektedir. Kolon polipozisi oluşturulan fareler üzerinde yapılan deneysel çalışmalar tümöral oluşumların yoğun PGE2 içerdiğini göstermiştir. Aspirin verilen farelerde PGE2 düzeyi düşmüş, poliplerde küçülme ve sayılarında azalma belirlenmiştir.

Bir başka çalışmada NSAID grubu ilaçların kolon kanserinden koruyucu etkisi saptanmıştır.

Kronik yangılarda bulunan migration inhibitory factor (MIF) adı verilen bir sitokin makrofajların bulundukları yerden ayrılmalarını engeller. MIF bu işlevini görürken p53 proteinini de inhibe ederek DNA onarımının gerçekleşmesini önler ve kanser oluşumunu kolaylaştırır.