KARSİNOGENEZİS

Carcinogenesis

(1) ONKOGENLER [erbB (Her2/neu)]

Kanser hücrelerini proliferasyona yönlendiren ve çoğalmasını kamçılayan genlerdir. Normal hücrelerin büyümesini ve diferansiyasyonunu denetleyen proto-onkogenlerden kökenlidirler. Tümör hücrelerinin büyümesini kamçılayan aktif onkogenlere “hücresel onkogen (cellular oncogene; c-onc)”, yapısal değişikliklerin görüldüğü aktif onkogenlere ise “mutant onkogen” nitelemesi yapılır. Onkogenler onkoproteinleri kodlarlar. 

(2) TÜMÖR SÜPRESSÖR GENLER

Gereksiz hücre çoğalmasını engelleyerek kanser hücrelerinin çoğalmasını durdurmaya çabalayan genlerdir.

Karsinogenez (carcinogenesis) kavramı normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşmesi ve çoğalarak bir kitle oluşturması sürecini niteler. Tüm tümörlerin oluşumundaki temel ilke “bir dizi genetik farklılaşma”nın varlığıdır.

Gen yapısındaki bozulmaların ve hasarların sonucunda normal hücrelerdeki biyolojik düzen (çoğalma, büyüme, yaşlanma, ölüm) bozulur. Biyolojik düzeni bozulan hücrelerde:

(a) Aşırı düzeyde hücre proliferasyonu başlar,

(b) Bu tür hücrelerden oluşan kitlenin işlevi yoktur ya da düzensizdir,

(c) Etken ortadan kalksa da tümör yerinde kalır (irreversibl).

KARSİNOGENEZDE GEN ETKİLENMELERİ

Tümör genetiği ile ilgili bilgilerimiz sürekli artmakta, gelişmekte ve değişmektedir. Bu bölümdeki bilgileri başka kaynaklardan okuduğunuzda farklı gibi görünen tanımlamalar ve kavramlarla karşılaşabilirsiniz. Kavramları ve mekanizmaları daha kolay anlamak için bilgilerimizi güncel tutmalıyız.

Hücrelerdeki biyolojik düzenin bozulmasına ve tümör oluşmasına yol açan genetik hasarların farklı nedenleri vardır

 

Karsinogenez sürecinde adı geçen 4 tür gen vardır;

(1) Onkogenler: Hücreleri proliferasyona yönlendiren genlerdir,

(2) Süpressör genler: Hücre proliferasyonunu denetleme ve kısıtlama işlevi olan genlerdir,

(3) Onarım genleri: Herhangi bir DNA sakatlanması durumunda sakatlanan parçanın onarılması için gereken uyarıları yapan genlerdir.

(4) Modifiye genler: Kansere yatkınlıktaki bireysel farklılıkları oluşturan genlerdir.

(1) ONKOGENLER [erbB (Her2/neu)]

Kanser hücrelerini proliferasyona yönlendiren ve çoğalmasını kamçılayan genlerdir. Normal hücrelerin büyümesini ve diferansiyasyonunu denetleyen proto-onkogenlerden kökenlidirler. Tümör hücrelerinin büyümesini kamçılayan aktif onkogenlere “hücresel onkogen (cellular oncogene; c-onc)”, yapısal değişikliklerin görüldüğü aktif onkogenlere ise “mutant onkogen” nitelemesi yapılır. Onkogenler onkoproteinleri kodlarlar. 

Başlıcaları şunlardır (ayrıntılar için TABLO):

@ Büyüme faktörleri: kanser türlerinin çoğu büyümesini hızlandıracak faktörleri kendisi üretebilir. Büyüme faktörleri malign değişim için tek başına yeterli değildir. Ancak hızlı hücre proliferasyonu nedeniyle mutasyona yol açarak malign fenotip oluşma olasılığını arttırırlar.

Büyüme faktörü reseptörleri: büyüme faktörü reseptörü kodlayan çok sayıda onkogen vardır ve çoğu mutasyon ürünü faktörlerdir. Onkogen nitelik taşıyan büyüme faktörü reseptörleri –ortamda büyüme faktörü olmasa bile varmış gibi- mitoz arttırıcı uyarılar üretir.

Uyarı düzenleyici faktörler: dış ortamdan gelen uyaranları hücre çekirdeğine iletirler. Protein yapısındadırlar ve ras proteinleri ailesinden kökenlidirler. Mutasyona uğramış ras proteinleri sürekli uyaranlar göndererek mitoz arttırıcı etki gösterir (proteinlerin fosforilazyonunda etkili olan “kinase” grubu enzimler mitozu tetikler).

Transkripsiyon faktörleri: DNA replikasyonu ve hücre bölünmesi için gerekli olan genlerin transkripsiyonunda etkilidirler. En önemlisi myc proto-onkogenidir. Normalde gerektiği kadar üretilir. Hücre çekirdeğiyle ilgili olan transkripsiyon faktörlerindeki mutasyonlar malignite ile sonlanır. Mutant transkripsiyon faktörlerinin üretimi kesintisizdir ve tümör hücrelerine sınırsız çoğalabilme yetisi kazandırır.

Hücre siklusu düzenleyiciler: siklin ve siklin-bağımlı kinaze grubu enzimler hücre sikluslarını düzenler. Bu ailenin üyelerinde aktivasyona neden olan mutasyonlar tümör oluşumunu kamçılar.

Apoptozis engelleme: tümör hücrelerinin apoptozisini engelleyerek yaşam sürelerini uzatan genlerdir.

(2) TÜMÖR SÜPRESSÖR (baskılayıcı) GENLER

Gereksiz hücre çoğalmasını engelleyerek kanser hücrelerinin çoğalmasını durdurmaya çabalayan genlerdir (ayrıntılar için TABLO).

Rb (retinoblastoma): tümör oluşumunu hücre siklusunu inhibe ederek baskılayan özgün genler arasında ilk tanımlanan gendir. Bir nükleer proteindir. G1’den S evresine geçişi kapatarak hücre çoğalmasını (tümör oluşumunu) engeller. Mutant siklinler, Rb genini inaktive ederek G1’den S evresine geçişi kolaylaştırır ve tümör hücrelerinin çoğalmasını hızlandırır. Ayrıca çok sayıda DNA virüsü (HPV, polioma, vb) Rb geninin işlevlerini aksatabilir.

p53: genomun koruyucusudur. DNA onarımında etkindir. Normal koşullarda p53 inaktif konumdadır. Hücreler ultraviole ışınları, hipoksi, vb etkilerle aktive olur ve p53 proteini üretimi başlar. p53 proteini siklin grubu enzimleri inaktive ederek G1’den S evresine geçişi engeller ve hücre siklusunu durdurarak DNA onarımını bekler. DNA onarımı gerçekleşene dek mitozları ve angiogenezisi durdurur. DNA onarımı başarısız olursa o hücre apoptozisle ortadan kalkar.

Çeşitli nedenlerle oluşan DNA defektleri onarımla yükümlü genler tarafından düzeltilir. DNA onarımıyla yükümlü genlerdeki işlevsel bozukluklar tümör oluşumuyla sonlanır.

Tümörlerin yarısından fazlasında p53 geni mutasyonu sonucu oluşan DNA onarım kusurları saptanır. p53 mutasyonu genellikle edinseldir.

Konjenital p53 mutasyonu görülen olgulara Li-Fraumeni sendromu adı verilir. Meme, sürrenal, beyin tümörleri ve lösemi riski yüksektir.

APC (adenomatous polyposis coli): APC kolon polipozisini ve karsinomlarını engelleyen özgün bir gendir. APC mutasyonu sonrasında hücre proliferasyonunu hızlandıran genlerin transkripsiyonu artar.

Apoptozisi uyaran genler (bcl-2): hücrelerin yaşam süresi apoptozis genlerince düzenlenir. Hücre biyolojisinde apoptozisi uyaran ve apoptozisi engelleyen genler vardır. Bu iki gen grubu arasındaki denge hücrenin yaşam süresini belirler. Özellikle apoptozisi uyaran genlerdeki mutasyonlar tümör hücrelerini ölümsüzleştirebilir. Böylece sürekli çoğalan ölümsüz hücreler giderek büyüyen bir kitle oluşturur.

Meme karsinomu inhibisyon genleri (BRCA1, BRCA2): meme karsinomunu baskılayan genlerdir. Bu genlerin mutasyonu sonrasında öncelikle meme kanseri riski artar ve ovaryum karsinomu olasılığı belirir. Ailesel meme kanserleri olgularının çoğunda BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu vardır.

Ayrıca BRCA-1 mutasyonlarında kolon ve prostat karsinomu, BRCA-2 mutasyonlarında ise erkeklerde meme, prostat, larinks ve pankreas karsinomları riski belirir.

(3) ONARIM GENLERİ

Onarım genlerinin işlevi DNA ile ilgilidir. Herhangi bir DNA sakatlanması durumunda sakatlanan parçanın onarılması için gereken uyarıları yapan genlerdir.

Normal bir hücreye ulaşan kanserojen önce DNA’yı etkiler. DNA’nın yapısı bozulur. Onarım genleri DNA yapısı hasar gören hücrenin gelişim siklusunu durdurur ve onarmak için çabalar. Onarma işlemi başarılı olamazsa apoptozis süreci tetiklenir. Apoptozis girişimi başarılı olursa tümör hücresi oluşamaz.

Başarısız olursa genlerinde mutasyonlar saptanan ve DNA yapısı değişmiş yeni hücrelerin üremesi süreci başlar.

(4) MODİFİYE GENLER

Kansere yatkınlıktaki bireysel farklılıkları oluşturan genlerdir. 

Bir ailenin birçok bireyini etkileyen kalıtsal kanserlerde görülen mutasyonlara "germline mutasyon" nitelemesi yapılır. Gonadlardaki germ hücrelerinden başladığı için tüm hücreleri kapsayan mutasyonlarla özellik gösterir.

Bir bireyi etkileyen ve kalıtsal nitelik göstermeyen mutasyonlara "somatik mutasyon" denir. Yalnızca etkilenen bireyde ve mutasyon saptanan hücrelerden kökenli kanserler ortaya çıkar.

İLKELER

Onkogenler ve süpressör genler arasındaki denge düzenli bir hücre siklusunu sağlar. Normal biyolojik düzende gerektiğinde yeni hücreler oluşur. Yaşlananlar ya da sakatlanan hücreler apoptozise zorlanır. Çok basit bir tanımlama yaparsak “kanserlerin hemen tümü bu iki gen arasındaki dengesizlikten kaynaklanan denetimsiz hücre proliferasyonudur”.

Genetik hasar sonucu beliren “mutasyonlar”, onkogenler ve tümör süpressör genler arasındaki dengenin bozulması ve aşırı hücre proliferasyonuyla karakterize bir süreçtir. Eğer mutasyon hücre bölünmeleriyle yeni yapılan hücrelere geçiyorsa sonuç kanserdir. Mutasyon hücredeki düzenleyici enzim ve protein sistemlerini etkiler. Hücreler beslenme ve çoğalmada bağımsızlık (otonomi) kazanır. 

Bir tümörün oluşabilmesi ve gelişebilmesi için onkogenlerde aktivasyon ve en az 2 baskılayıcı gende mutasyon beklenir. DNA onarım genlerindeki işlev bozukluklarının da sürece eklenmesi tümör oluşumuna önemli bir katkıda bulunur.

Genlerin aktivasyonunda/inaktivasyonunda etkili mekanizmalar şunlardır:

(1) Mutasyon (mutation): tek nükleotid kaybı, kodon kaybı, gen silinmesi ve majör kromozom kaybı

(2) Translokasyon (translocation): genomun düzenleyici bölümlerinin yer değiştirmesi

(3) Onkogen bir virüsün sürece eklenmesi

(4) Abartma (amplification): çok sayıda proto-onkogenin kopyalanması (fazladan kromozom bandı oluşumu ya da DNA parçalarının varlığı görülür)

(5) Baskılanma: süpressör genlerin inhibisyonudur.

TABLO: Tümörlerle ilgili genler ve ilgili tümörler

Karsinogenez süreci genetik ve fenotipik açıdan çok aşamalı bir olaydır. Tümörlerin gösterdiği büyüme, invazyon, metastaz gibi aşamalara tümör progresyonu adı verilir. Tümör progresyonu fenotipik bir süreçtir ve farklı genetik hasarların birikimi sonucunda meydana gelir. İlk aşamada tümörün büyüyebilmesi gerekir, bunun için DNA’sı zarar gören hücreler çoğalmalıdır.

Tümör oluşumunu açıklamaya çalışan çeşitli hipotezler vardır. Bunlardan en önemlisi olan “virüs hipotezi”ni destekleyen araştırmacılar deney hayvanlarında beliren bir kanseri ultrafiltrelerden geçebilen bazı partiküllerle (virüsler) başka hayvanlara bulaştırabilmişlerdir (Rous sarcoma, 1908; Shope papilloma, 1933; Bittner milk factor, 1935). Teknolojinin ve temel bilimlerin atılımıyla birlikte dikkatler immunolojik faktörlere ve DNA mutasyonlarına çevrilmiştir (Ehrlich, 1908; Burnet ile Watson ve Crick 1950ler).

Tüm çalışmalar tümör oluşumunda 2 temel kaynak üzerinde yoğunlaşır:

  1. Tek hücre kaynağı (monoclonal origin): tümör kitlesinin DNA hasarı ölümcül olmayan tek bir hücreden geliştiğini (tümörlerin monoklonal olduklarını) varsayar. Bu görüşe göre neoplastik değişimler tek hücrede başlar ve bu hücre tümör hücresine dönüştükten sonra çoğalarak tümör kitlesini oluşturur. DNA’yı etkileyen genetik hasarlar kalıtsal ya da edinseldir. Edinsel DNA hasarları kimyasallar, radyasyon, virüsler gibi çevresel ajanlarca oluşturabilir. B-lenfositlerden kökenli tümörler bu görüşü en iyi destekleyen tümörlerdir (B-hücreli lenfomalar ve multipl myeloma).

  2. Çok hücreli alansal kaynak (field origin): karsinojen faktör bir alandaki hücreleri toplu olarak etkiler ve DNA hasarı oluşturur. Neoplastik hücre sayısı birden fazladır. En iyi örnek meme kanseridir. Bir memesinde karsinom saptanan hastanın öteki memesinde de kanser oluşma riski yüksektir. Deride, kolon epitelinde ve karaciğerde görülen multifokal tümörler de bu görüşü destekler niteliktedir.

Kanserojen etkilerin tetiklemesinden hemen sonra kanser meydana gelmez. Bir ya da birden fazla hücrede oluşan DNA zararları ile klinikte tanımlanabilen tümör kitlesinin oluşması arasında latent bir dönem (lag period) vardır. Örneğin 2. Dünya Savaşı’nda nükleer bomba etkisinde kalan Hiroşima ve Nagasaki kentlerinin yaşama tutunabilen insanlarında10 yıl sonra lösemi patlaması görüldü. Asbestli izolasyon malzemesi ve oto fren balatası gibi asbest içeren maddelerin kullanıldığı işyerlerinde çalışanlarda 15-20 yıl kadar sonra plevra ve akciğer tümörleri saptandı. Uzun süre güneş ve x-ışınlarının etkisinde kalanlar, tütün kullananlar ve benzeri karsinojenlerden etkilenen insanlarda da uzun ya da kısa süren bir lag period vardır.

Otopsi araştırmaları 40 yaşın üzerindeki erkeklerde yaşlanmayla birlikte artan oranlarda sessiz bir prostat karsinomu odağının varlığını göstermektedir. Bu örnek tümörün tetiklendiğini ancak hızlandırıcı faktörlerin yetersiz kaldığını ve bu tür kanserlerdeki latent dönemin (lag period) hastanın yaşamından daha uzun olabileceğini yansıtır.

 

TÜMÖR HÜCRELERİNİN PROLİFERASYONU

Bir tümörün gelişmesi ve davranışı, tümörün niteliğine ve yaşama yetilerine bağlıdır. Tek ya da çok hücreli tüm canlılar gibi tümörler de türünü sürdürmek ister…belki ötekilerden çok daha fazla. Bir tümörün büyüyebilmesi için otonomi kazanan tümör hücrelerinin sayısının artması gerekir.

Kontakt inhibisyon yetisini yitiren hücrelerin varlığı ve apoptozisin gerçekleşememesi nedeniyle tümörlerin büyümesi engellenemez.

Tümörlerin tümü aynı hızla büyümez. Selim tümörler yavaş gelişir. Malign tümörler genellikle hızlı gelişir ve büyüme hızları tümör hücresinin kökenine göre farklılıklar gösterir. Çoğu kanserlerde diferansiyasyon bozuldukça tümörün büyümesi de hızlanır.

Bir tümörün büyüme hızını belirleyebilmek için çeşitli yöntemler vardır. Bunlardan biri “ikileme süresi (doubling time)” uygulamasıdır. İkileme süresini etkileyen çok sayıda faktör izlenir. Her tümör türünün ikileme süresi farklıdır. Aynı türden bir tümör farklı hastalarda değişik büyüme hızı gösterebilir.

Büyüme hızını belirleyen bir başka yöntem mikroskopik “mitoz” sayımıdır. Büyük büyütme altında 10 farklı alandaki mitoz sayısının belirlenmesi ilkesine dayanır. İyi huylu tümörlerde mitoz görülmesi çok ender bir bulgudur. Kanserlerdeki mitoz sayısı arttıkça tümörün büyüme hızı da artar.

Kanser gelişmesinin her zaman sürekli olduğu söylenemez. Kanserin ken­disi aynı kaldığı halde çevre koşullarının değişmesi sonucunda tümör hücreleri zarara uğrayabilir. Örneğin kanlanma yetersizliğine bağlı değişik genişlikte nekrozlar oluşabilir.

Primer tümörün ameliyatla çıkarılmasından sonra metastazlar kendili­ğinden iyileşebilir. Örnek: Bazı tiroid ve ovaryum karsinomları.

Gebelikte meme karsinomunun gidişi hızlanır (östrojen etkisi). Meme karsinomunun tedavisinde bunun tersi yapılır. Kastrasyon (kısırlaştırma), adrenalektomi (sürrenallerin çıkarılması), hipofizektomi uygulanır ve androjen (östrojen antagonisti) verilir. Böyle bir tedavi sonunda metastazlar ortadan kalkabilir, patolojik kırıklar iyileşir ve metastazlı kemikler yeniden kireçlenebilir.

 

TÜMÖRLERDE DİFERANSİYASYON BOZUKLUKLARI

Bir tümörün kaynaklandığı ya da taklit ettiği dokuları oluşturan hücrelere benzerlik düzeyi (diferansiyasyon) oldukça önemlidir. İyi huylu tümörlerde diferansiyasyon oldukça başarılıdır. Malign tümörlerde diferansiyasyon iyi olabilir (örnek; iyi diferansiye skuamöz karsinom).

Diferansiyasyon bozuldukça tümörün kökenini belirlemek güçleşir (örnek; az diferansiye malign tümör). Bazı kanserlerde diferansiyasyon aşamalarını belirlemek için gruplandırma sistemi uygulanır (Bkz. “Grade” uygulaması).

Tümör hücreleri taklit ettikleri hücrelerden büyük olabilirler. Özellikle malign tümörlerdeki hücrelerin büyüklük farkları onkogenlerin hücre iskeletini değiştirmesinin sonucudur.

İyi diferansiye tümörler ve Ürünleri

Skuamöz hücreli karsinom: Keratin

Adenokarsinom: Mukus

Endokrin tümörler: Hormon

Osteosarkom: Osteoid madde

Multipl myeloma: Immunoglobulin

Melanotik tümörler: Melanin

Tümör hücrelerindeki membran ve antijenik yapı değişimleri

 Her organın parenkimi o organa özgü görevleri yapacak biçimde gelişir. Bu nedenle değişik organların parenkim hücreleri birbirlerinden çok farklıdır. Bu farklar enzimlerde de kendisini gösterir. Bir doku kanserleştiğinde özgünleşme değişik derecelerde azalır ve hiç kalmayabilir. Özel fonksiyonları sağlayacak enzimler de azalır ya da ortadan kalkar. Tümörde otonomi art­tıkça kaynağını aldığı normal hücreyle benzerliği aynı oranda azalır. Buna karşın değişik kaynaklı tümörler arasındaki benzerlik artar ve kökenleri belirlenemez (örnek: sarkomatöz malign tümör).

Tümör hücrelerinin membranlarında çok ilginç değişiklikler gözlenir. Glikoprotein içeriğinin değişmesi, yüzey enzimlerinin azalması, elektrik yükü sorunları, membran geçirgenliğindeki farklılıklar bu değişikliklerin başlıcalarıdır. Normal hücrelerin rejenerasyonunda bir hücre başka bir hücreye dokunursa gelişme durur; buna kontakt inhibisyon denir. Kanser hücrelerinde kontakt inhibisyon yok­tur. Birbirlerine sıkıca dokunsalar bile gelişmeleri sürer, hücreler birbiri üzerine yığılarak çoğalırlar.