Progressif Sistemik Skleroz

(Skleroderma)

Skleroderma, tüm vücudu etkileyebilen aşırı bağ dokusu artışının izlendiği otoimmun bir hastalıktır. Öncelikle deri etkilenir; kalp, akciğerler, GIS, böbrekler ve kas dokusu etkilenmesi olabilir. Otoimmun kökenli primer biliyer siroz ve tiroidit olasılığı artar.

Skleroderma hastalarında bağışıklık sisteminin her iki kompnenti (hücresel ve sıvısal) de etkilenir. B-lenfosit sayısının normal olmasına karşın aşırı aktif olmalarına bağlı hipergammaglobulinemi ve kryoglobulinemi saptanır. Düşük yoğunlukta ANA vardır. Otoantikorların büyük bölümü nükleolusa (özellikle RNA polimeraze) yöneliktir: anti-Scl-70 ve antisentromer antikorları oldukça özgündür. Skleroderma hastalarının çoğunda RF (romatoid faktör) de bulunur; bu sistemdeki otoantikorlar genellikle düz kas, tiroid ve tükürük bezlerine karşı oluşmuştur.  Tip I ve tip IV kollagene karşı oluşmuş antikorlar bulunur.

Dolaşımdaki CD8+ T-suppressor lenfositlerinde azalma, IL-1 tarafından yönlendirilen işlevlerdeki değişmeler, interlökin (IL-2, IL-4, IL-6) düzeylerindeki artışlar gibi hücresel bağışıklık sistemi etkilenmesinin önemli bulguları vardır. Dokulardaki yoğun mononükleer hücre (T-lenfosit ve makrofaj) infiltrasyonu angiopatilerin oluşmasına ve fibrozise yol açar.

Sklerodermaya özgü en önemli varsayım, bu otoimmun tablonun “graft-versus-host disease (GVHD)” niteliklerine benzetilmesidir. Hastalık tablosunun belirmesinden yıllar önce erkek çocuk doğurmuş olan sklerodermalı kadınların kan dolaşımında ve damar dokularında, erkek cinse özgü fetal hücrelerin varlığı gösterilmiştir. Gelişen tepkinin kökeninde bu faktörün varlığı tartışılmaktadır.

Sklerodermada güçlü bir fibroblastik aktivitesi ve aşırı bir kollagen üretimi vardır. T-lenfosit kökenli limfokinler (IL-2, IL-4, IL-6) sorumlu tutulmaktadır. Aktive olan fibroblastlar da sitokinler (IL-1, prostoglandin E), büyüme faktörleri (TGF-alfa, PDGF) ve adezyon molekülleri (ICAM-1) üretmeye başlarlar. Sitokinler ve büyüme faktörleri yine fibroblastları etkileyerek kollagen yapımını hızlandırırken, adezyon molekülleri ise fibroblastların T-lenfositler ve makrofajlarla etkileşimini güçlendirir.

Derideki yoğun kollagen birikimine ek olarak angiopatiler saptanır. Deridekine benzer değişikliklere kalp, akciğer, GIS ve böbreklerde de rastlanabilir. Genç ya da orta yaşlı kadınlarda sık oluşu, ailesel boyutunun olabilmesi ve HLA-DQB1ile ilişkisi önemli nitelikleridir.

Derideki ilk değişim ödemdir, zamanla yoğun kollagen yapımına bağlı katılaşma belirir. Katılaşan derideki değişikliklerin başlıcaları şunlardır: retiküler dermiste kollagen artışı, epidermiste atrofi (incelme ve papillaların silinmesi), adnekslerde atrofi, arteriollerde hyalinleşme ve lümenlerinde daralma, T-lenfositlerden zengin mononükleer hücre infiltrasyonu.
Raynaud fenomeni ilk klinik belirtidir; özellikle parmaklarda ataklar biçiminde beliren solukluk, parestezi ve ağrı bulguları vardır. Bu bulgulara eklenen ödem parmaklardan ellere doğru yayılırken parmak eklemlerinde ağrılar başlar. Damar lezyonlarının ilerlemesiyle birlikte parmaklarda iskemik ülserler ve atrofi oluşur. Yaygın sklerodermada akciğer, böbrek, GIS, kalp ve eklemler kollagen artışı ve hyalinleşmenin görüldü başkaca dokulardır; bir süre sonra da organlardaki patolojileri yansıtan bulgular belirir (özofagus etkilenmesine bağlı disfaji, ince bağırsak etkilenmesi nedeniyle beliren malabsorpsiyon bulguları, akciğer fibrozisinin erken belirtisi olan dispne, ventriküler aritmiler).

Değişikliklerin ilerlemesiyle birlikte yüz gerilir ve katılaşır, ağız hareketleri kısıtlanır. Böylece hastanın yüz yapısı da özgün bir görünüm kazanır; buna “taş yüz (stone face)” nitelemesi yapılır.

Damar değişiklikleri hastalığın erken bulgularını oluşturur; arterlerde, arteriollerde ve kapillerlerde önce subintimal ödem ve fibrin birikimi belirir. Sonraları eklenen fibrozisi elastik arterlerdeki lamina elastica dağılmaları izler. Damar lümenlerinin giderek daralması kan akımını güçleştirirken, trombus oluşumu riski artar.

Sklerodermanın iki tipi vardır: yerel ve yaygın

(a) Yerel skleroderma: yerel ya da sınırlı olarak nitelenen skleroderma olgularındaki değişiklikler yüz derisi, eller ve parmaklarla sınırlıdır. Serolojik testlerde antisentromer antikorları saptanır. CREST sendromu özgün bir yerel skleroderma tipidir. Bu sendromda 5 önemli bulgu vardır: kalsinozis (calcinosis), Raynaud fenomeni, özofagus dismotilitesi (esophageal dysmotility), sklerodaktili ve telangiektaziler.

(b)Yaygın (diffüz) skleroderma (progressif sistemik sklerozis): deri bulgularının yanı sıra çeşitli organlarda da lezyonlar vardır.

Patoloji

@ Böbrekler: hastaların yarısından fazlasında görülen böbrek etkilenmesindeki temel bulgular damar etkilenmelerinin sonucudur. Afferent arterlerin/arteriollerin bazıları ile interlobuler arterlerin intimalarında kaba müsinöz madde (glikoprotein ve asid mukopolisakkarid) birikmesine ve intimal hücre proliferasyonuna bağlı kalınlaşmalar vardır. Bu bulgular, malign hipertansiyondaki bulguları anımsatır. Hastaların 1/5’inde malign hipertansiyon gelişir; damar çeperlerinde fibrinoid nekroz, kanamalar, tromboz ve kortikal infarktlar hipertansiyonlu hastalardaki başlıca lezyonlardır. Damar çeperlerinde immunoglobulin, kompleman ve fibrin birikmelerine rastlanabilir. İskemik damar değişikliklerinin ilerlemesiyle birlikte tabloya “böbrek krizleri” de eklenir; ansızın gelişen malign hipertansiyonla (renovasküler hipertansiyon) birlikte progresif böbrek yetmezliği vardır. Bunu mikroangiopatik hemolitik anemi izler.

Glomerül kapiller yumaklarındaki değişiklikler seyrektir; nekroza dek ulaşabilen fokal lezyonlar oluşabilir.

Akciğerler: hastaların ½’sinde görülen diffuz interstisiyel fibrozis (KOAH), “balpeteği akciğer” oluşumuna dek gidebilir. Hastaların bir bölümünde pulmoner hipertansiyon ve cor pulmonale tablosu gelişir.

Kalp: myokardda, fokal iskemi nedeniyle minik infarktların organizasyonu sonucu oluşan küçük fibrozis alanları görülebilir. Perikardit oluşabilir. Klinikte ventrikül aritmileri vardır.

GIS: en önemli bulgu özofagus alt parçasındaki kas dokusunun yerini fibröz doku alması nedeniyle ortaya çıkan disfajidir.  İnce bağırsaklardaki kas dokusunda oluşan yama biçimindeki fibrozis alanları ve villuslardaki silinmeler malabsorpsiyon bulgularının en önemli nedenidir.

Eklemler: sinovya hiperplazisi ile başlayan süreç fibrozisle sonlanır (nonerozif artrit).