KÖK HÜCRELER

Yangı ve yara iyileşmeleri hücre proliferasyonları ve diferansiyasyonları çok sayıda denetleyici ve yönlendirici faktörün stimülatör ya da inhibitör etkisiyle gerçekleşir. Hücre faktörünün başında “kök hücreleri” gelir. Hücrelerin aktivasyonu ve onarımın tamamlanabilmesinde için sayıda kimyasal maddenin çabası gözlenir.

Yara iyileşmesinde önemli rolü olan kök hücreleri kendilerini yenileme (replikasyon) ve çok farklı hücrelere diferansiye olabilme yetileri bulunan hücrelerdir (tablo).

KÖK HÜCRE TÜRLERİ

  • Embriyonik tip kök hücreleri

  • Erişkin (somatik) tipi kök hücreleri

   Embriyonik kök hücreleri

Embriyonun blastosist evresinde beliren içyüz hücre kitlesinde (inner cell mass) bulunurlar. Tüm hücre türlerine diferansiyasyon yetileri vardır (totipotent ve pluripotent). Pluripotent kök hücreleri multipotent kök hücrelerine dönüşerek dokuların ve organların oluşumunu başlatırlar.

Embryonik kök hücreleri zarar gören organların yenilenmesinde önemli rol oynar. Genetik kodları manipüle edilen pluripotent kök hücreler (induced pluripotent stem cells – iPS cells) germ katmanının (endoderm, mezoderm, ektoderm) hücrelerine diferansiye olabilmektedir. Bu tür çalışmalar, hastaya özgü kök hücreleri üretilerek doku zararlarının giderilmesi kadar konjenital defektlerin onarılmasına da yardımcı olabilmeyi amaçlamaktadır.

   Erişkin (somatik) kök hücreleri

Kemik iliği, sindirim kanalı, deri, karaciğer, pankreas, yağ dokusu ve diş pulpası gibi olgun dokulara yerleşik kök hücreleridir. Diferansiyasyon kapasiteleri kısıtlıdır. Bu tür kök hücreleri özel alanlarda yuvalanırlar (saç kökündeki kıl folikülü gibi).  Örneğin, herhangi bir zedelenme durumunda ve uygun koşullar oluştuğunda prolifere olarak progenitör hücrelere dönüşürler.  Ancak genetik olarak kodlandıkları hücreleri üretebilirler ve onarım sürecine katkıda bulunabilirler.

DOKU HOMEOSTAZİSİ ve KÖK HÜCRELERİ

   Kemik iliği pluripotent hematopoietik kök hücrelerinden (HSC’ler) zengindir. HSC’ler tüm kan elemanlarının rejenerasyonunda görev alır. Ayrıca kemik iliğindeki multipotent stroma hücrelerine (marrow stromal cells; MSC’ler) de diferansiye olabilirler. MSC’ler gereken bölgelere göç ederek kemik, kıkırdak, yağ dokusu, kas ve endotel hücrelerine diferansiye olabilirler.

   “Oval hücreler” olarak nitelenen karaciğer kök hücreleri Hering kanallarında bulunurlar (Hering kanalları hepatositlerle safra yollarını birleştiren yarıklardır).  Bipotent progenitör hücrelerdir; hepatositlere ya da safra epiteline diferansiye olurlar.

Karaciğer epitel hücrelerinin doğrudan proliferasyonunun gerçekleşemediği fulminan karaciğer yetmezliği gibi olgularda aktifleşirler (karaciğer sirozundaki hepatosit rejenerasyonu doğrudan proliferasyon sonucunda gerçekleşir).

  Beyindeki “nöral kök hücreleri” nöron, astrosit ve oligodendroglial hücreleri üretebilir. Çoğunlukla hippocampus’ta ve subventriküler bölgede yerleşirler. Ancak nöral dokularla ilişkileri ve rejenerasyon yetileri konusundaki bilgilerimiz sınırlıdır.

   Derideki kök hücreleri saç kıllarının bulbusunda, interfoliküler alanda ve yağ bezlerinin çevresinde yerleşir. Yalnızca yara iyileşmelerine katkıda bulunabilirler.

   İnce bağırsakların kök hücreleri kriptalarda, Paneth hücrelerine komşu konumda yerleşirler. Rejenerasyonda görev alırlar.

   İskelet kası hücreleri ve kardiak myositlerin rejenerasyon yetisi yoktur. Çizgili kas zedelenmelerinin onarımı, doku içindeki unipotent kök hücreleri olan intrinsik satellit hücrelerin proliferasyonu ve diferansiyasyonuyla gerçekleşebilir. Kalp kasında da benzer progenitör hücreleri vardır, ancak rejenerasyon yetileri oldukça kısıtlıdır.

   Kornea limbusunaki limbal kök hücreleri kornea epiteli ile konjunktiva arasında bulunurlar. Kornea dış tabakası zedelenmelerinde unipotent diferansiyasyon ve rejenerasyon gösterirler.

HÜCRE ÇOĞALMASININ DÜZENLENMESİ

  Hücrelerin proliferasyonunda büyüme faktörlerinden ve ekstrasellüler matriksten gelen (ECM) uyaranların önemli rolü vardır. Söz konusu sinyallerin hücrelere ulaştırılmasında integrinler aracılık yapar.

  Hücre siklusunun belirli evreleri vardır: G1 (senteze hazır), S (DNA sentezi yapan), G2 (pre-mitotik), and M (mitotik) evre; yalnızca fizyolojik işlevlerini yapan dingin hücrelerin durumu ise G0 evresi olarak nitelenir.

  Siklusu bir tur tamamlayan hücreler mitozdan sonra ya G1  evresine ya da G0 durumuna dönerler. G1 evresine dönenler sürekli rejenerasyon gösteren labil hücrelerdir.

  Hücre siklusunu düzenleyen çok sayıda kontrol mekanizması vardır.  Kontrol sistemleri özellikle G1  evresinde ve DNA sentezi aşamasında belirginleşir. Aktivatörlerin ve inhibitörlerin denetlenmesi, moleküler düzeydeki zedelenmelerin algılanması kontrol sisteminin en önemli işlevleridir.

  Hücre siklusunun sürekliliği siklinleri (cyclin) ve sikline bağlı kinazeleri  (cyclin-dependent kinases; CDKs) de kapsayan bir grup proteinin fosforilasyonu ile sağlanır. Siklinler siklusu düzenleyici rol oynarlar; siklus süresince siklin düzeylerinde dalgalanmalar saptanır. CDK’lar siklinlerle kompleksler oluşturduklarında aktive olurlar ve siklusun değişik dönemlerinin birbirlerine geçişini sağlayan farklı kombinasyonlar oluştururlar.

Siklin-CDK kompleksleri denetlenmesinde CDK inhibitörleri ve komplekslerin katabolizması rol alır.

  Bu düzenle çoğalan hücrelerdeki aksaklıkların denetlenmesi de oldukça önemlidir. Özellikle G1/S ve G2/M geçişleri önemli kontrol noktalarıdır. Siklusun herhangi bir dönemine ortaya çıkabilen aksamalar istenmeyen sonuçlara yol açabilir. Örneğin, DNA zararı ya da kusurlu DNA sentezi algılandığında tümör süppressör geni (p53) olarak nitelenen sistem aktive olarak CDK inhibitörlerinin üretimini arttırır. Öte yandan, DNA onarım sistemi devreye girer, onarım başarılı olamazsa hücre apoptozise yönlendirilir.

BÜYÜME FAKTÖRLERİ

Çok sayıda büyüme faktörü vardır (tablo). Ligand niteliği taşırlar ve özgün reseptörlere bağlanarak etkili olurlar. Kimi ligandlar farklı hücreleri bağlanabilirken, kimileri de oldukça seçicidir.

Bir büyüme faktörü yapıştığı hücrenin türüne göre birden fazla uyarıcı etki gösterebilir (pleiotropik etki). Büyüme faktörleri hücrelerin üremelerini tetiklemelerinin yanı sıra hareketlerini, kontraksiyonlarını, diferansiyasyonlarını uyarabilirler, damarların proliferasyon aktivitesini (angiogenezis) tetikleyebilirler.

Büyüme faktörlerini üretebilen çok sayıda hücre vardır.  Makrofajlar, plaketler ve mezenkimal hücreler ana kaynaklardır. Epitel,  endotel ve mast hücreleri ile T-lenfositleri de üretime katkıda bulunabilirler. 

 

Hücre büyümesinde etkin sinyaller

Hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanan büyüme faktörleri gen transkripsiyonunu ve hücre siklusunu uyaran intrasellüler sinyallerin oluşmasını tetikler.

Intrasellüler sinyaller 3 biçimde belirir:

•  Otokrin: hücreleri kendi kendilerine oluşturdukları sinyallere tepki verirler. Hepatositlerin rejenerasyonunda, antijenle uyarılan lenfositlerin proliferasyonunda ve tümörlerin büyümesinde saptanan bir davranıştır.

• Parakrin: bir hücrenin hemen yanındaki hedef hücreyi etkileyen maddeleri üretmesi biçimindeki sinyalleşmedir.  Yara iyileşmesi, yangılardaki sitokinlerin yönlendirdiği tepkiler, embriyonik gelişme ve karaciğer rejenerasyonunda gözlenir.

• Endokrin: kimi hücrelerin ürettikleri büyüme faktörleri ve sitokinler kan dolaşımına girerek uzaklardaki hücreleri etkilerler.

 

Not: Transkripsiyon Faktörleri

Transkripsiyon faktörleri, hücre çoğalmasını uyaran genler (c-MYC ve c-JUN gibi) ile hücre siklusunu inhibe eden genlerden (p53 gibi) oluşur. İlgi alanlarına göre farklı yerleşimlerde modüler kümeler oluştururlar. Gelen sinyalleri ilgili hücre komponentince anlaşılabilir bir mesaja çevirirler.