İlk üç aşırıduyarlık reaksiyonu “sıvısal bağışıklık sistemi” ile ilgiliyken, Tip IV reaksiyonlardaki süreçte hücresel bağışıklık sisteminin TH lenfositleri (özellikle CD4+) öne çıkar. Tip IV aşırıduyarlık reaksiyonlarında da antijen vardır, ancak antikor işlevi yoktur.

Sjögren sendromu, primer bilier siroz, vb otoimmun hastalıklar, Tip IV aşırıduyarlık reaksiyonu sonucudur.

Ortamdaki antijen T-lenfositlerini etkiler, antijene duyarlılık kazanan lenfositler ya direkt olarak sitotoksik etki gösterir ya da limfokin üreterek etkili olmaya çabalar.  Sürece makrofajların da katılmasıyla doku etkilenmeleri belirir. Reaksiyon süresi ise daha uzundur; bir antijenin kendisine duyarlı lenfositleri uyararak başlattığı tepkinin belirgin biçimde ortaya çıkması 24-72 saat gibi bir sürede gerçekleşir. Bu nedenle, Tip IV reaksiyon grubuna “geç aşırıduyarlık reaksiyonları” nitelemesi yapılır. Tepkiye neden olan etkenler arasında antijen niteliği taşıyan yabancı proteinler ve bazı kimyasal maddeler önemlidir.

Kontakt dermatit örneğinde, evde (lateks eldiven, nikel), işyerinde (petrol ürünleri) ve tarımda (zehirli sarmaşık, bitki yağları) karşılaşılan kimyasal maddelerin tetikleyici etkileri vardır. Bu etkenler antijen ya da hapten niteliği taşırlar. Deriye girdiklerinde epidermal proteinlerle güçlü antijenik etkisi olan kompleksler oluştururlar.  Tüberkülozda ve PPD testlerindeki tablo da oldukça tipik örneklerdendir.

Antijenle karşılaşma sürecinin başlangıcında makrofajlar vardır; makrofajlar, bir yandan etkeni (antijen niteliği taşıyan yabancı proteini ya da hapten niteliğindeki kimyasal maddeyi içeren kompleksi) fagosite edip lenf düğümüne taşır ve “class II MHC” aracılığıyla CD4+ lenfositlere sunar. Bu aşamada bir yandan da IL-12 üretirler. Antijen ve IL-12 tarafından uyarılan CD4+ T-lenfositleri IFN-gamma ve IL-2 üretmeye başlar; bu iki ürün hem makrofajları uyarır hem de T-lenfosit proliferasyonunu tetikler. Aktive olan CD4+ lenfositleri TH1olarak nitelenir ve çeşitli sitokinler üretmeye başlarlar. Sitokin üretimi ve salınımı yoğunlaşınca ortama yeni lenfositler ve yangı hücreleri gelir ve aktive olurlar. B-lenfositleri antikor üretimine başlar. Etken ortadan kaldırılabilirse süreç 48. saatten sonra gerilemeye başlar.

Etken yok edilemezse olgu kronikleşir. Örneğin, makrofajların fagosite ettiği mikobakteriler ve onlardan arta kalan ve eritilemeyen hücre duvarı kalıntıları nedeniyle kronikleşen olgularda “ganülomatöz yangı” süreci başlar ve immun granülomlar oluşur. Granülomları oluşturan makrofajlar (epiteoid hücreler) canlı kalan mikobakterilerin ortadan kaldırılabilmesi için THtarafından IFN-gamma ve sitokin bombardımanına tutulur. Aktive olan makrofajlar canlı mikobakterileri yok edebilirse olay gerilemeye başlar (BCG aşısı). Makrofajlar başarısız olursa bu kez sitotoksik T-lenfositleri devreye girerek canlı mikobakteri içeren makrofajları apoptozise yönlendirir; böylece kazeöz nekroz süreci başlar (bkz kazeöz nekroz).

SİTOTOKSİK ETKİ: Hücresel Bağışıklık ve Apoptozis

Bağışıklık sisteminin Tip IV aşırıduyarlık reaksiyonu dışında bir başka savunma düzeni daha vardır: sitotoksik etki. Sitotoksi etkide, TH lenfositler antijen içeren hücreleri doğrudan etkiler ve ortadan kaldırılmalarını sağlar. Özellikle CD8+ lenfositlerinin değişik bir davranış biçimidir. Virüsle infekte olarak antijen yapısı değişen hücreler, kanser hücreleri, otoimmun hastalıkların bir bölümü, kontakt dermatitler ve transplante edilen doku ve organların reddinde T-lenfositlerinin sitotoksik davranışı etkindir.

Virüsle infekte hücrelerde yüzey antijenlerindeki değişme, kanser hücrelerinde tümöre özgü antijenlerin varlığı ve transplantasyonlardaki greftin içerdiği yabancı MHC (HLA) varlığı sitotoksik mekanizmayı tetikleyen başlıca ögelerdir. TH lenfositler (CD4+ ve CD8+) lenfositleri “class I MHC” ve hedef antijenleri doğrudan algılar, IL-2 üretmeye başlarlar. IL-2 (“helper” sitokin), hedef antijene koşullanmış CD8+ kökenli sitotoksik lenfositlerin proliferasyonunu hızlandırır. Sitotoksik lenfositler, hedef hücreleri 2 yöntemle ortadan kaldırır;

(1) Perforin ve benzer etkili başkaca sitokinler üreterek hücre membranını parçalar, hücre ölür;

(2) Hedef antijeni içeren hücrenin yaşama isteğini bozarak apoptozise yönlendirir (sitotoksik lenfositlerin ürettiği “granzyme” türü enzimlerle, hedef hücredeki intrasellüler “caspase” mekanizmasını tetikler, “caspase” enzimini devreye girmesiyle apoptozis başlar).

Sonuç olarak, TH lenfositler (CD4+ ve CD8+lenfositleri) bağışıklık sisteminin geliştirdiği farklı savunma biçimlerinde değişik görevler alırlar. CD4+ lenfositleri tip IV aşırıduyarlık reaksiyonlarında etkindir ve bu işlevlerini “class II MHC” aracılığıyla gerçekleştirirler; CD8+ lenfositleri ise sitotoksik etki mekanizmasında etkindir ve bu sistemin uyarılmasında “class I MHC” rol oynar.

TH lenfositlerin (CD4+ ve CD8+) limfokin üreterek etkin olduğu olgularda granülomlu yangı tablosu ortaya çıkar. Lenfositlerin bu davranışından yararlanılarak geliştirilen klinik testler vardır: tüberküloz için “tüberkülin testi”, lepra için “lepromin testi”, histoplazmozis için “histoplazmin testi” ve koksididiomikoz için “koksidiodin”.

Tüberkülin testini örnek alırsak; Mycobacterium tuberculosis’ten elde edilen saflaştırılmış proteine PPD (purified protein derivative) adı verilir. PPD testi için deri altında injekte edilen ürüne karşı, 24-72 saat içinde kazeöz nekroz da içerebilen granülomlu yangı tepkisi gelişirse sonuç (+) olarak okunur.  PPD (+) olan bireylerin Mycobacterium tuberculosis’le infekte oldukları ve bakteri antijenlerinin T-lenfositlerince tanındığı anlamını taşır (bu tanınma tam bağışıklık anlamına gelmez). PPD (-) olan bireylere, patojenitesi azaltılmış bakterileri içeren BCG aşısı uygulanır.